лейкозы код по мкб 10

Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз

Общая информация

Краткое описание

Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «07» декабря 2017 года
Протокол № 34

Код(ы) МКБ-10:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2017 год.

Пользователи протокола: ВОП, педиатры, детские онкологи, детские гематологи.

Категория пациентов: дети.

Шкала уровня доказательности:

А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Европейская рабочая группа по МДС у детей выделила основные характерные признаки заболевания, позволяющие поставить диагноз ЮММЛ:
· Характерные клинические симптомы и относительная частота встречаемости:
— гепатоспленомегалия (свыше 97%);
— лимфаденопатия (76%);
— бледность (64%);
— лихорадка (54%);
— кожная сыпь (36%).
· Минимальные лабораторные критерии:
— отсутствие транслокации 9:22;
— бластные клетки (включая промоноциты) в к/м составляют менее 20%;
— моноцитоз в периферической крови более 1000/мкл;
· Дополнительные критерии (минимум два) для окончательного диагноза:
— спонтанный рост колоний гранулоцитарно-макрофагальных предшественников;
— повышение уровня фетального гемоглобина (больше возрастной нормы);
— наличие незрелых миелоидных предшественников в периферической крови;
— уровень лейкоцитов свыше 10 х 109/л;
— клональные хромосомные аномалии;
— гиперчувствительность миелоидных предшественников к GM-CSF.

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез:
· недостаточная прибавка массы тела;
· задержки в физическом развитии;
· анемия с характерной утомляемостью, чрезмерной слабостью, побледнением покровов кожи;
· гипертермия;
· частая кровоточивость десен и носа;
· частые инфекционные осложнения;
· увеличение селезенки и печени;
· припухание лимфоузлов, расположенных в периферии.

Жалобы на слабость, недомогание в течение нескольких месяцев, повышение температуры тела, боли в костях и/или суставах, бледность, кровоточивость слизистых полости рта, носа, другие виды кровотечений, увеличение периферических лимфатических узлов, увеличение размеров живота, боли в животе, затруднённое носовое дыхание, одышка.
Изучается подробный анамнез заболевания (возраст на момент начала заболевания, клиническая симптоматика).

Физикальное обследование позволяет на первом этапе оценить степень тяжести состояния пациента, а также предположить данный диагноз на основании следующих данных.
При оценке клинического статуса больных необходимо обратить внимание на наличие:
· гепатоспленомегалии (отмечается выраженная гепатоспленомегалия; нередко селезенка достигает уровня верхней подвздошной кости);
· лимфаденопатии (пальпируются все группы периферических лимфоузлов, нередко лимфоузлы образуют конгломераты, встречаются лимфадениты);
· геморрагического синдрома;
· анемического синдрома;
· симптомов интоксикации (лихорадка, снижение аппетита, снижение веса, гипотрофия, слабость);
· сыпь – наличие сыпи имеет немаловажное значение, сыпь может быть представлена различными элементами, как правило, она имеет пятнисто-папулезный характер с преимущественной локализацией на верхней половине туловища и конечностях, в некоторых случаях сыпь сопровождается выраженным зудом, в некоторых случаях могут выявляться пятна типа «кофе с молоком», что может ассоциироваться с нейрофиброматозом 1 типа, в некоторых случаях выявляются ксантомные элементы, что требует исключения ювенильной ксантогранулемы. данное заболевание также может сочетаться с ЮММЛ;
· поражение органов дыхания, клинически проявляется кашлем, иногда с обструктивным компонентом, одышкой;
· очаги инфекции (преимущественно бактериального происхождения);
· паранеопластические симптомы (аутоиммунное поражение радужной оболочки глаз, периферической нервной системы, полисерозиты, артриты).
Физикальное обследование – оценка выраженности анемического, геморрагического, гиперпластического синдромов, инфекционного статуса, неврологического статуса.

Основные лабораторные исследования:
· ОАК – уровень гемоглобина, количество эритроцитов, лейкоцитов и их морфологические характеристики, ручной подсчет лейкоцитарной формулы, количество тромбоцитов и их морфологические характеристики, уровень ретикулоцитов;
· морфологическое исследование костного мозга – выполняется под общей анестезией. Проводится пункция костного мозга из четырех точек (передние и задние ости подвздошных костей). Из каждой точки изготавливается по 10 мазков. Три мазка из каждой точки окрашиваются азур-эозином по Романовскому-Гимзе. При анализе миелограммы необходимо оценить следующие показатели:
— клеточность костного мозга (нормоклеточный, гипоклеточный, гиперклеточный);
— соотношение основных ростков кроветворения: гранулоцитарный, эритроидный, мегакариоцитарный (сужение, расширение, нормальный уровень);
— клеточный состав, уровень бластных клеток, их морфологическая характеристика и принадлежность к определенной клеточной линии;
— относительное (%) содержание моноцитов и промоноцитов (промоноциты приравниваются к бластным клеткам);
— наличие диспоэза, морфологические характеристики диспоэза и степень вовлеченности ростков кроветворения.
· цитохимическое, цитогенетическое и молекулярногенетическое исследование костного мозга – выявление хромосомных нарушений (выполняются обязательно всем пациентам).
· трепанобиопсия костного мозга – не является обязательным исследованием при постановке диагноза. Однако трепанобиоптат костного мозга при ЮММЛ также имеет ряд особенностей: в большинстве случаев отмечается увеличение клеточности со значительным преобладанием миелоидного ростка и увеличением содержания клеток моноцитарного ряда. При специфической обработке трепанобиоптата обнаруживается атипичное расположение миелоидных предшественников (ALIP) в центральных отделах межбалочных пространств и выраженное периваскулярное скопление плазматических клеток.

Дополнительные лабораторные исследования:
· определение группы крови и резус-фактора;
· HLA-типирование пациента и сиблингов (при отсутствии родственного HLA-совместимого донора как можно раньше необходимо начать поиск HLA-совместимого неродственного донора).
· серологическое исследование маркеров гепатитов А, В, С, ВИЧ;
· биохимический анализ крови – обязательно исследуются уровни ЛДГ, АЛТ, АСТ, ЩФ, мочевина, креатинин, глюкоза, калий, натрий, кальций;
· коагулограмма – фибриноген, АЧТВ, ПТИ, МНО.

Основные инструментальные исследования:
· УЗИ органов брюшной полости, средостения, забрюшинного пространства, малого таза;

Дополнительные инструментальные исследования: по показаниям.
· КТ/МРТ органов брюшной полости – для верификации диагноза, исключения солидных образований
· электрокардиография;
· эхокардиография;
· определение уровня сывороточных иммуноглобулинов;
· проба Кумбса;
· рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях, при необходимости отдельных участков скелета;
· компьютерная томография грудной клетки.

Показания для консультации специалистов:
· консультация узких специалистов – онколог, гематолог и другие по показаниям.

Диагностический алгоритм:

Источник

Хронический миелолейкоз

Общая информация

Краткое описание

Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «3» октября 2019 года
Протокол №74

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – клональное миелопролиферативное заболевание, развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических предшественниках. Цитогенетическим маркером ХМЛ является приобретенная хромосомная транслокация t(9;22), которая получила название филадельфийской хромосомы (Ph+). Выявление Ph`-хромосомы происходит в результате обмена генетическим материалом между хромосомами 9 и 22 t (9;22). В результате переноса генетического материала с 9 на 22 хромосому на ней образуется слитный ген BCR—ABL1.

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) составляет 15% от общего числа лейкозов у взрослых. Средний возраст начала заболевания составляет 67 лет; однако ХМЛ встречается во всех возрастных группах (статистика SEER).

Код(ы) по МКБ-10:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2015 год (пересмотр 2018 г.)

Сокращения, используемые в протоколе:

АЛТ	–	аланинаминотрансфераза
АСТ	–	аспартатаминотрансфераза
аллоТКМ	–	аллогенная трансплантация костного мозга
БФ	–	бластная фаза
БМО	–	большой молекулярный ответ
ГСК	–	гемопоэтические стволовые клетки
ГГТП	–	гаммаглютамилтранспептидаза
Ед	–	единица измерения
ИТК	–	ингибиторы тирозинкиназ
ИФА	–	иммунноферментный анализ
ИФТ	–	иммуннофенотипирование
КП	–	клинический протокол
КТ	–	компьютерная томография
ЛДГ	–	лактатдегидрогеназа
Мл	–	миллилитр
МЕ	–	международная единица
Мг	–	миллиграмм
МКБ	–	международная классификация болезней
ОАК	–	общий анализ крови
ОБП	–	органы брюшной полости
ПХТ	–	полихимиотерапия
ПЦР	–	полимеразная цепная реакция
ПГО	–	полный гематологический ответ
ПМО	–	полный молекулярный ответ
РКИ	–	рандомизированное клиническое исследование
СЦИ	–	стандартное цитогенетическое исследование
ТКМ	–	трансплантация костного мозга
УД	–	уровень доказательности
УЗИ	–	ультразвуковое исследование
ЭКГ	–	электрокардиограмма
ФА	–	фаза акселерации
ХФ	–	хроническая фаза
ХМЛ	–	хронический миелолейкоз
ЦО	–	цитогенетический ответ
BCR/ABL	–	белок с повышенной тирозинкиназногй активностью, продукт гена BCR/ABL
EBMT	–	European Group for blood and Marrow
ELN	–	Европейская организация по лечению лейкозов
ESMO	–	Европейское общество медицинской онкологии
NCCN	–	Национальная онкологическая сеть США
Ph+	–	клетки, содержащие филадельфийскую хромосому
FISH	–	флуоресцентная гибридизация

Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, онкологи, гематологи.

Категория пациентов: взрослые, беременные.

Шкала уровня доказательности [1]:

А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортных или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты, которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.
GCP	Наилучшая клиническая практика.

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Классификация 6
В течении ХМЛ выделяют 3 фазы: хроническую, переходную (фазу акселерации) и терминальную фазу (бластной трансформации или бластный криз). 2 Критерии фаз акселерации и бластного криза представлены в таблице.

Фазы ХМЛ по классификации ELN [6]:

Фаза ХМЛ	Классификация ELN
Хроническая	Отсутствие признаков фазы акселерации и бластного криза
Акселерации	15-29% бластных клеток в периферической крови и/или костном мозге; сумма бластов и промиелоцитов ≥30% (при этом бластов
Бластный криз	Наличие в периферической крови или костном мозге ≥30% бластных клеток появление экстрамедулярных инфильтратов бластных клеток

Стратификация пациентов по группам риска ELN 2017.
Группа риска ХМЛ – понятие, применимое только для хронической фазы (ХФ) ХМЛ. Группа риска с этой фазе оценивается только на момент диагностики заболевания, до начала терапии. Она рассчитывается на основании прогностически значимых характеристик: низкий, промежуточный, высокий риск (УД – А).
Таблица 3.

Шкала	Формула расчета	Группа риска	Конечная точка
Eutos	7 × число базофилов (%) + 4 ×размеры селезенки* (см)	Низкий (	Полный цитогенетический ответ
Euro	0,6666 × возраст (0-при 50 лет/) +0,0420 × размеры селезенки- (см) +0,0584 × бластных клеток (%) +0,0413 ×число эозинофилов (%) +0,2039 × чило базофилов (0- при 3) +1,0956 × число тромбоцитов (0 – при 1500×109/л) × 1000	Низкий (≤ 87) Промежуточный (781-1480) Высокий (≥1481)	Выживаемость
ELTS	0,0025 × (возраст/10)3 +0,0615 × размеры селезенки* (см) +0,1052 × число бластных клеток (%) + 0,4104 × число тромбоцитов × 109/л /1000-0,5	Низкий (≤ 1,5680) Промежуточный(>1,5680, но ≤ 2,2185 ) Высокий (>2,218)	ХМЛ-специфическая выживаемость

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ 8

Диагностические критерии

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований:
Диагноз хронического миелолейкоза в классических случаях не представляет затруднений. Трудности обычно возникают в начальном периоде заболевания, когда еще нет четких лейкемических изменений со стороны крови и выраженных признаков системной метаплазии в органах.
Основным патогномоничным признаком заболевания является обнаружение при цитогенетическом исследовании филадельфийской хромосомы (t(9;22)) и химерного гена BCR-ABL1.

Таблица 6.

Лечение (амбулатория)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [13-15,21,22]

Принципы выбора ИТК
При использовании препаратов ИТК улучшились показатели общей выживаемости, достижение хорошего качества жизни, восстановления нормального кроветворения, путем подавления лейкозного клона.
Эффективность иматиниба доказана положительным опытом применения в клинических исследованиях (IRIS, CML IV). Однако, резистентные к лечению иматинибом и подобными препаратами больные ХМЛ нуждаются в раннем переводе на другую терапию.
Необходимо отметить, что абсолютных противопоказаний к использованию ИТК у пациентов с ХМЛ нет. При выборе конкретного препарата в первую и последующие линии лечения необходимо учитывать фазу ХМЛ, сопутствующие заболевания и риск развития побочных эффектов в процессе терапии, а также мутационный спектр.
Выбор терапии ИТК первой линии у пациента должен основываться на оценке риска, профиле токсичности ИТК, возрасте пациента, способности переносить терапию и наличии сопутствующих заболеваний.
Терапия ИТК первой и второй линии должна быть выбрана с учетом наибольшей эффективности и наименьшего риска побочных явлений. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток должна быть обязательно рассмотрена для ХМЛ ХФ с высокой группой риска прогрессии, у больных с неудачей терапии первой линии, а также в продвинутых фазах ХМЛ, но в гематологической ремиссии. Ранняя оценка ответа на лечение, предупреждение развития резистентности и быстрое переключение на максимально эффективную терапию при отсутствии оптимального ответа должны быть основаны принципами современной терапии ХМЛ (УД – А).

Нилотиниб (150 мг, 200мг, таблетка/капсула).
Противоопухолевый препарат, ингибитор протеин-тирозинкиназы. Нилотиниб мощно ингибирует тирозинкиназную активность BCR-ABL1 онкопротеина клеточных линий и первично положительных по филадельфийской хромосоме (Ph-положительных) лейкозных клеток. Оказывает выраженное ингибирующее влияние на BCR-ABL1 онкопротеин дикого типа, а также демонстрирует активность в отношении 32 и 33 основных иматинибрезистентных мутантных форм BCR-ABL1-тирозинкиназы, за исключением Т3151 мутации.
В первой линии терапии показан больным ХФ ХМЛ в начальной дозе 600 мг/сут и в ФА ХМЛ в дозе 800 мг/сут. Во второй линии терапии назначается в дозе 800 мг/сут в ХФ и ФА. Независимо от фазы ХМЛ принимается 2 раза в сутки в равных дозах с интервалом 12 часов. Прием рекомендуется осуществлять натощак или не ранее чем через 2 часа после еды, после приема нилотиниба пищу следует принимать не ранее чем через 1 час. Капсулы запивать достаточным количеством воды. При развитии токсических проявлений доза может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки. При недостаточной эффективности препарата возможно повышение дозы до 800 мг в сутки больным в ХФ.
С осторожностью применять при панкреатите в анамнезе, сахарном диабете, атеросклерозе сосудов, окклюзионной болезни периферических артерий.

Дазатиниб (20 мг, 50 мг, 70 мг, 100 мг, таблетка/капсула).
Противоопухолевое средство, многоцелевой препарат, ингибитор протеинтирозинкиназ: BCR-ABL1, семейство SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFR бета. Связывается со многими формами ABL киназы, активен в лейкозных клеточных линиях, как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Дазатиниб подавляет активность не только ABL-тирозинкиназы, c-Kit- и PDGFR-киназ, но и активность около 30 других различных киназ: семейства SRC (SRC, LCK, YES, FIN), семейства TYR и SER/THR (GAK, MAPK14, MAP3K, MAP3K4), DDR1, EPHA, ZAK и др., может связываться как с активной, так и неактивной конформацией киназного домена ABL. Активен в отношении мутантных форм BCR-ABL-тирозинкиназы, за исключением T315I. Рекомендуемая доза дазатиниба для ХФ составляет 100 мг/сут, а для ФА и БК – 140 мг/сут. При явлениях токсичности доза дазатиниба больным в ХФ может быть снижена до 80 мг 1 раз в сутки, больным в ФА и БК – до 100 мг 1 раз в сутки, при повторных эпизодах токсичности – до 80 мг/сут. При недостаточной эффективности препарата возможно повышение дозы до 140 мг 1 раз в сутки больным в ХФ. С учетом фармакокинетики Дазатиниб характеризуется приемом, вне зависимости от приема пищи. Показана возможность Дазатиниба проникать через гематоэнцефалический барьер.
С осторожностью применять при хронических сердечно-сосудистых заболеваниях, хронических обструктивных заболеваниях легких, бронхиальной астме, пневмонии, травма грудной клетки, хронических заболеваниях ЖКТ с высоким риском развития кровотечений.

Рекомендации по лечению ХМЛ.

Фаза акселерации
2-я другая линия	Отсутствие ответа	Нилотиниб или Дазатиниб Обсудить аллоТКМ
Бластный криз
Лимфоидный вариант	Терапия по программе лечения Ph+ ОЛЛ Дазатиниб 140 мг/сут как этап подготовки к алло-ТГСК Алло-ТГСК (если достигнута 2-я хроническая фаза) с последующим продолжением ИТК (выбор ИТК в зависимости от предшествующего лечения, переносимости, мутационного анализа). Паллиативная терапия
Миелоидный вариант	Терапия по программе лечения ОМЛ Дазатиниб 140 мг/сут как этап подготовки к алло-ТГСК с последующим продолжением ИТК (выбор ИТК в зависимости от предшествующего лечения, переносимости, мутационного анализа). Паллиативная терапия

4Пациентам с высоким риском в хронической фазе ХМЛ возможно использование нилотиниба и дазатиниба в первой линии терапии (при сумме баллов >1480 по EURO, >87 по EUTOS.

Терапия при неудаче лечения первой и второй линии:
Возможности терапии при неудаче первой и второй линии лечения, а также при прогрессии ХМЛ до продвинутых фаз ограничены. При получении клинико-гематологической ремиссии, достижении редукции опухолевого клона (клинико-гематологического, цитогенетического ответа) при третьей линии терапии вопрос о выполнении аллоТКМ необходимо решать незамедлительно, так как этот метод является единственным, способным в этой ситуации дать шанс на длительную безрецидивную выживаемость (УД – А).

Мутация	Рекомендации по лечению
Y253H, E255K / V или F359V/C/I	Дазатиниб
F317L / V / I / C, T315A или V299L	Нилотиниб
E255K / V, F317L / V / I / C, F359V / C / I, T315A или Y253H	Бозутиниб
T315I	Понатиниб, Омацетаксин, аллогенная ТКМ или клиническое испытание

Для оценки эффективности терапии необходимо проводить своевременный мониторинг гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических показателей (таб.5)
При выявлении мутации T315I показано прекращение терапии ИТК, рекомендуется проведение HLA- типирования и выполнения аллоТКМ при наличии донора. При невозможности ее проведения в качестве альтернативного лечения назначается гидроксимочевина, курсы малых доз цитарабина, курсы полихимиотерапии, интерферонотерапия при возможности начинать следует с понатиниба или омацетаксина. Препаратом, при применении которого показана возможность получения цитогенетических и молекулярных ремиссий у пациентов с ХМЛ с мутацией T315I, является недавно одобренный к применению в США понатиниб [21], однако в настоящее время препарат не доступен в Казахстане (нет регистрации).
В зависимости от степени подавления опухолевого клона выделяют различные варианты ответа (уровень доказательности А) [20]. Эффект терапии первой линии может быть расценен как оптимальный ответ, предупреждение и неудача (УД – А).

Варианты ответа на терапию при хроническом миелолейкозе.
Таблица 9.

Вариант ответа	Определение
Гематологический
Полный	Лейкоциты
Цитогенетический
Полный* Частичный** Малый Минимальный Отсутствие ответа	Ph-хромосома в метафазах не определяется Ph-хромосома в 1–35 % метафаз Ph-хромосома в 36–65 % метафаз Ph-хромосома в 66–95 % метафаз Ph-хромосома в > 95 % метафаз
Молекулярный***
Большой (МО3.0)	Соотношение BCR-ABL1/ABL ≤ 0,1 и > 0,01 % по шкале IS
Глубокий	МО4.0

МО 4	МО 4.5	МО 5
Минимальная сумма эталонных транскриптов гена независимо от того, обнаружен ли BCR-ABL1 или нет 1

уровень BCR-ABL1 для положительных образцов 210 000 ABL132 000 ABL1100 000 ABL124 00077 000240 000 ≤≤ 0.01%≤0.0032%

1Количество транскриптов референсного гена в том же объеме кДНК, который тестируется на BCR / ABL1. Минимальное количество в каждом отдельном экземпляре должно быть 10 000 ABL1 или 24000 GUSB
2Минимальные референсные генные копии в строке выше выполнены

Рекомендации по оценке ответа в хронической фазе ХМЛ в зависимости от длительности и характера ответа на предшествующую терапию ИТК в первой линии [21].
Таблица 11.

Первичная диагностика до начала
терапии—Высокий риск, значимые
аномалии в клетках Ph+—3 мес.ПГО
Ph+ ≤ 35 % (ЧЦО)
BCR-ABL1Ph+ 36–65 % (МЦО)Нет ПГО
Факторы риска неудачи:
Ph+ > 65 % (менее МЦО) и BCR-ABL1 ≥ 10 %*6 мес.Ph+ 0 % (ПЦО)
BCR-ABL1Ph+ 1–35 % (ЧЦО)
BCR-ABL1 1–10 %Ph+ > 35 % (менее ЧЦО)
BCR-ABL1 ≥ 10 %12 мес.Ph+ 0 % (ПЦО)
BCR-ABL1 ≤ 0,1 % (БМО)Ph+ 0 % (ПЦО)
BCR-ABL1 0,1–1,0 %Ph+ > 0 % (менее ПЦО)
BCR-ABL1 ≥ 1 %В любое последующее времяBCR-ABL1 ≤ 0,1 % (БМО)ДХА в клетках Ph– (–7 или 7q–)Потеря ПГО, потеря ПЦО, потеря БМО**
Мутации BCR-ABL1
ДХА в клетках Ph+

ДХА — дополнительные хромосомные аномалии; МЦО — малый цитогенетический ответ; ЧЦО — частичный цитогенетический ответ.
* При выполнении только молекулярного анализа рекомендуется повторное исследование в течение 1–2 мес. для подтверждения результата.
** Подтвержденная потеря БМО (уровень BCR-ABL1 > 0,1 % в двух и более последовательных анализах, в одном из которых BCR-ABL1 > 1 %).

Эффект терапии первой линии может быть расценены как оптимальный, неудача терапии, предупреждение (УД – А) [20].

Оптимальный ответ свидетельствует о благоприятном прогнозе, ожидаемой высокой безрецидивной выживаемости и возможности достичь более глубокого ответа вплоть до выздоровления. При оптимальном ответе продолжают лечение тем же препаратом ИТК.
Предупреждение указывает на необходимость тщательного мониторинга и готовность к смене терапии с учетом биологических признаков более агрессивного течения с анализом результатов мутационного статуса.
Неудача терапии служит показанием к смене препарата на следующую линию препарата ИТК. Потеря достигнутой ранее ремиссии, новые мутации, появление ДХА в Ph-позитивных клетках при терапии ИТК также свидетельствуют о неудаче лечения. При констатации неудачи терапии необходимо подтверждение приверженности пациента к ней и возможного лекарственного взаимодействия, целесообразен анализ на мутации BCR-ABL1.

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):
Таблица 12

Фармакотерапевтическая группа	МНН ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства	Иматиниб	Внутрь	A
	Нилотиниб	Внутрь	A
	Дазатиниб	Внутрь	A
	Гидроксимочевина	Внутрь	В

Фармакотерапевтическая группа	МНН ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов	Аллопуринол	Внутрь	—
Антибактериальные средства	Офлоксацин	Внутривенное введение	С
	Метронидазол	Внутривенное введение Внутрь	А
	Левофлоксацин	Внутривенное введение Внутрь	—
	Ципрофлоксацин	Внутривенное введение Внутрь	С
	Сульфаметоксазол /триметоприм	Внутривенное введение Внутрь	А
Противогрибковые лекарственные средства	Вориконазол	Внутривенное введение Внутрь	В
	Итраконазол	Внутрь	В
	Флуконазол	Внутривенное введение Внутрь	С
	Позаконазол	Внутрь	В
Противовирусные лекарственные средства	Ацикловир	Внутривенное введение Внутрь	А
Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови	Надропарин	Подкожное введение	С
	Эноксапарин	Подкожное введение	С
Другие лекарственные средства	Бупивакаин, Лидокаин, Прокаин	Местное применение	D
	Омепразол	Внутривенное введение Внутрь	А
	Фамотидин	Внутривенное введение	А
	Амлодипин	Внутрь	В
	Каптоприл	Внутрь	В
	Лизиноприл	Внутрь	В
	Лактулоза	Внутрь	В
	Спиронолактон	Внутрь	В
	Повидон – йод	Наружное применение	—
	Тобрамицин	Внутривенное введение	—
	Торасемид	Внутрь	—
	Фолиевая кислота	Внутрь	—
	Фуросемид	Внутривенное введение Внутрь	А
	Хлоргексидин	Наружное применение	—

Хирургическое вмешательство: нет.

Дальнейшее введение: перспективой лечения ХМЛ представляется переход от пожизненного приема ИТК к возможности прекращения терапии под динамическим наблюдением. В связи с этим одной из задач терапии ХМЛ можно считать получение глубоких молекулярных ответов (М04 и М04.5). Такая стратегия вполне обоснована, учитывая ожидаемую долгую продолжительность жизни больных ХМЛ и многолетний прием лекарственных средств.

Индикаторы эффективности лечения: см. таб. 8,9.

Лечение (стационар)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [21,22,24,25]

Рекомендации по лечению ХМЛ

Фаза акселерации
2-я другая линия	Отсутствие ответа	Нилотиниб или Дазатиниб Обсудить аллоТКМ
Бластный криз
Лимфоидный вариант	Терапия по программе лечения Ph+ ОЛЛ Дазатиниб 140 мг/сут как этап подготовки к алло-ТГСК Алло-ТГСК (если достигнута 2-я хроническая фаза) с последующим продолжением ИТК (выбор ИТК в зависимости от предшествующего лечения, переносимости, мутационного анализа). Паллиативная терапия.
Миелоидный вариант	Терапия по программе лечения ОМЛ Дазатиниб 140 мг/сут как этап подготовки к алло-ТГСК с последующим продолжением ИТК (выбор ИТК в зависимости от предшествующего лечения, переносимости, мутационного анализа). Паллиативная терапия.

Мутация	Рекомендации по лечению
Y253H, E255K / V или F359V/C/I	Дазатиниб
F317L / V / I / C, T315A или V299L	Нилотиниб
E255K / V, F317L / V / I / C, F359V / C / I, T315A или Y253H	Бозутиниб
T315I	Понатиниб, Омацетаксин, аллогенная ТКМ или клиническое испытание

Для оценки эффективности терапии необходимо проводить своевременный мониторинг гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических показателей (таб.5)
При выявлении мутации T315I показано прекращение терапии ИТК, рекомендуется проведение HLA- типирования и выполнения аллоТКМ при наличии донора. При невозможности ее проведения в качестве альтернативного лечения назначается гидроксимочевина, курсы малых доз цитарабина, курсы полихимиотерапии, интерферонотерапия при возможности начинать следует с понатиниба или омацетаксина [21].
В зависимости от степени подавления опухолевого клона выделяют различные варианты ответа (УД – А) [22]. Эффект терапии первой линии может быть расценен как оптимальный ответ, предупреждение и неудача (УД – А).

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):
Таблица 12.

Фармакотерапевтическая группа	МНН ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства	Иматиниб	Внутрь	A
	Нилотиниб	Внутрь	A
	Дазатиниб	Внутрь	A
	Гидроксимочевина	Внутрь	В

Фармакотерапевтическая группа	МНН ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов	Аллопуринол	Внутрь	—
Антибактериальные средства	Офлоксацин	Внутривенное введение	С
	Метронидазол	Внутривенное введение Внутрь	А
	Левофлоксацин	Внутривенное введение Внутрь	—
	Ципрофлоксацин	Внутривенное введение Внутрь	С
	Сульфаметоксазол /триметоприм	Внутривенное введение Внутрь	А
Противогрибковые лекарственные средства	Вориконазол	Внутривенное введение Внутрь	В
	Итраконазол	Внутрь	В
	Флуконазол	Внутривенное введение Внутрь	С
	Позаконазол	Внутрь	В
Противовирусные лекарственные средства	Ацикловир	Внутривенное введение Внутрь	А
Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови	Надропарин	Подкожное введение	С
	Эноксапарин	Подкожное введение	С
Другие лекарственные средства	Бупивакаин, Лидокаин, Прокаин	Местное применение	D
	Омепразол	Внутривенное введение Внутрь	А
	Фамотидин	Внутривенное введение	А
	Амлодипин	Внутрь	В
	Каптоприл	Внутрь	В
	Лизиноприл	Внутрь	В
	Лактулоза	Внутрь	В
	Спиронолактон	Внутрь	В
	Повидон – йод	Наружное применение	—
	Тобрамицин	Внутривенное введение	—
	Торасемид	Внутрь	—
	Фолиевая кислота	Внутрь	—
	Фуросемид	Внутривенное введение Внутрь	А
	Хлоргексидин	Наружное применение	—

Тактика проведения аллоТКМ при ХМЛ.
Таблица 14.

Фаза ХМЛ	Клиническая ситуация	Линия ИТК	HLA- типирование доноров	Проведение аллоТКМ
Хроническая фаза	Неудача ИТК-1 Имматинибом, высокий риск	Вторая линия ИТК	Да	Нет
	Неудача терапией Нилотинибом или Дазатинибом	Вторая линия ИТК	Да	Да
	Неудача 2-х линий ИТК	Третья линия ИТК	Да	Да
	Мутация Т315I	Понатиниб или Омацетаксин	Да	Да
Фаза акселерации	ИТК1	Вторая линия ИТК ± химиотерапия	Да	Да
	ИТК 1, без достижения оптимального ответа	Вторая линия ИТК ± химиотерапия	Да	Да
	Предлеченность ИТК	Вторая линия ИТК ± химиотерапия	Да	Да
Бластный криз	ИТК1 или предлеченность	Индукционная ХТ + ИТК	Да	Да

Особенности лечения у беременных.
Основная цель — предотвратить прогрессирование заболевания у матери при минимизации воздействия проводимой терапии на плод.
Учитывая, что до 15-й недели беременности превалирует риск развития внутриутробных аномалий при применении ИТК, до этого срока предусмотрено наблюдение без терапии. Применение ИТК должно быть исключено в I триместре в период органогенеза в связи с тератогенным риском. При этом возможны зачатие на фоне приема ИТК и ранняя отмена ИТК сразу же после подтверждения беременности. После 15 нед. беременности органогенез в основном завершен, плацентарный барьер ограничивает воздействие препаратов на плод. При быстром нарастании уровня BCR-ABL1 следует обсудить вопрос о целесообразности начала терапии.
Планирование беременности у женщин с ХФ ХМЛ целесообразно после терапии длительностью 3 года и более при полной клинико-гематологической ремиссии и подтверждении стабильного глубокого МО (МО4–МО4.5) в течение минимум 2 лет наблюдения.
У женщин с ФА ХМЛ в дебюте заболевания, полной клинико-гематологической ремиссией и стабильным глубоким МО длительностью 3 года и более во время терапии планирование беременности возможно с осторожностью, т. к. нет данных по прерыванию терапии ИТК и безопасному наблюдению без лечения при ФА ХМЛ; данный подход является спорным. При бластном кризе (БК) ХМЛ планирование беременности нецелесообразно, учитывая ожидаемую низкую выживаемость, необходимость проведения курсов химиотерапии в сочетании с ИТК или трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток после достижения ремиссии заболевания.
Диагностированный на ранних сроках беременности БК ХМЛ считается показанием к прерыванию беременности, на поздних сроках беременности это показание к досрочному родоразрешению и немедленному началу терапии.
До получения стабильного глубокого МО всем пациенткам, получающим ИТК, рекомендована контрацепция.
Отсутствие воздействия ИТК в период органогенеза в I триместре — наиболее важный фактор благоприятного исхода беременности.
После 15 нед. беременности, в период, когда уже сформирован плацентарный барьер, ограничивающий проникновение препаратов к плоду, возобновление терапии ИТК целесообразно при значительной опухолевой массе с целью предупредить прогрессирование заболевания.
Уровень BCR/ABL1 > 1 % (потеря МО2) считается оптимальным показанием к возобновлению приема ИТК в интересах матери, поскольку при таком объеме опухолевой массы, соответствующем потере полного цитогенетического ответа, возрастает риск развития гематологического рецидива и появления резистентных клонов. Потеря гематологической ремиссии во время беременности служит показанием к терапии ИТК.

Трансфузионная поддержка.
Показания к проведению трансфузионной терапии определяются в первую очередь клиническими проявлениями индивидуально для каждого пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, переносимости химиотерапии и развития осложнений на предыдущих этапах лечения.
Лабораторные показатели для определения показаний имеют вспомогательное значение, в основном для оценки необходимости профилактичесиких трансфузий концентрата тромбоцитов.
Показания к трансфузиям также зависят от времени, после проведения курса химиотерапии – принимаются во внимание, прогнозируемое снижение показателей в ближайшие несколько дней (в фазе бластного криза).

	Возраст (лет)		Триггерный уровень Hb (г/л)
		35-45
	25-50		40-50
	50-70		55
	>70		60

Хирургическое вмешательство: при развитии инфекционных осложнений пациентам могут также проводиться вмешательства, направленные на дренирование/устранение инфекционного очага.

Дальнейшее ведение см. Амбулаторный уровень.

Индикаторы эффективности лечения: см. Амбулаторный уровень.

Госпитализация

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Показания для плановой госпитализации:

Источник