мутация лейдена код по мкб 10
Лейденовская мутация в Москве
Исследование мутаций в гене фактора V (фактора Лейдена) для оценки наследственного риска тромбообразования.
Что входит в комплекс
Приём и исследование биоматериала
Когда нужно сдавать анализ Лейденовская мутация?
Подробное описание исследования
Свертывание крови при повреждении сосудов является жизненно необходимым. Нормальная вязкость крови обеспечивается балансом между факторами свертывания и противосвертывающей системой.
Факторы свертывания обозначены номерами, согласно которым они участвуют в каскаде реакций, обеспечивающих остановку кровотечения. Мутация гена фактора V (фактора Лейдена) приводит к тромбофилии — состоянию, при котором повышена вероятность формирования сгустков крови, то есть тромбов, в сосудах конечностей и внутренних органов. Обычно это проявляется тромбозом глубоких вен.
Лейденовская мутация увеличивает риск того, что сгустки оторвутся от своего первоначального места и будут перемещаться по кровотоку. Тромбоз глубоких вен чаще всего возникает в ногах, что проявляется болью и отеком, покраснением по ходу вены. Тем не менее тромбы могут обнаруживаться и в других частях тела, включая мозг, глаза, печень и почки.
Одним из самых тяжелых состояний, связанных со склонностью к тромбооразованию, служит тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). Это происходит, когда часть сгустка, образовавшегося при тромбозе ног, отрывается и поступает через правую половину сердца в легкое, где блокирует кровоток.
Признаки ТЭЛА могут включать:
В отсутствие своевременной медицинской помощи при ТЭЛА последствия для здоровья могут быть неблагоприятными.
Лейденовская мутация обнаруживается как у мужчин, так и у женщин. Для женщин ее наличие более важно, так как склонность к образованию тромбов увеличивается во время беременности. Блокирование кровотока в сосудах плаценты приводит к выкидышам, преждевременным родам, осложненному течению беременности. Прием эстрогенов также увеличивает вероятность тромбообразования при наличии лейденовской мутации.
Другие факторы, которые увеличивают риск тромбообразования при наличии лейденовской мутации, включают:
Исследование на наличие Лейденовской мутации позволяет провести диагностику наследственной склонности к тромбофилии.
Анализ полиморфизмов в генах F2, F5, F7, F13, FGB, PAI-1, ITGA2, ITGB3 (риск развития тромбофилии) и MTHFR, MTRR, MTR (нарушения метаболизма фолатов)
Описание
Комплексное генетическое исследование риска развития тромбофилии и нарушения фолатного цикла.
Наличие генетической предрасположенности к тромбофилии сопряжено с повышенным риском развития осложнений беременности: привычное невынашивание, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, поздний токсикоз. Полиморфизмы генов F2, F5, F7, F13, FGB, PAI-1, ITGA2, ITGB3 и MTHFR, MTRR, MTR также могут являться причиной развития венозных тромбозов.
Тромбофилия
Тромбофилия — патологическое изменение в свёртывающей системе крови, приводящие к образованию кровяных сгустков.
Тромбофилия может быть наследственной и приобретённой. Приобретённые тромбофилии могут возникнуть во время беременности или при ожирении. Появление тромбофилий может быть обусловлено внешними причинами: хирургическими операциями, использованием гормональных контрацептивов, антифосфолипидным синдромом, повышением уровня гомоцистеина, курением или долгим периодом неподвижности. При наследственных тромбофилиях происходят изменения в генах, ответственных за поддержание гемостаза.
Наиболее частыми из известных генетических факторов, предрасполагающих к тромбозам, являются полиморфизмы в генах факторов свёртывания крови F2 (c.*97G>A) и F5 (c. 1601G>A), и полиморфизмы в генах фолатного цикла (метилентетрагидрофолат-редуктаза, MTHFR; метионин-синтаза редуктаза, MTRR; метионин-синтаза, MTR). Полиморфизмы в генах факторов F2 и F5 вносят больший вклад в риск развития тромбофилий и имеют самостоятельное клиническое значение. Одновременное выявление нескольких генетических факторов предрасположенности к тромбофилическим состояниям значительно увеличивает риск развития тромбозов.
Тромбозы — наиболее частое проявление тромбофилии
При тромбозах в сосудах образуются тромбы, которые блокируют кровоток. Она может приводить к развитию артериальных и венозных тромбозов, которые в свою очередь зачастую являются причиной инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, инсульта, тромбоэмболии лёгочной артерии и др. Повышенная склонность к тромбообразованию — наиболее частое проявление тромбофилии.
Ген F2
Ген F2 кодирует аминокислотную последовательность белка протромбина. Протромбин или коагуляционный фактор II является одним из главных компонентов свёртывающей системы крови. В результате его ферментативного расщепления образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образования кровяного сгустка.
Ген F5
Ген F5 кодирует аминокислотную последовательность белка — коагуляционного фактора V (фактор Лейдена). Функция коагуляционного фактора V заключается в активизации реакции образования тромбина из протромбина.
Полиморфизм (1691 G-> A (R506Q)) гена F5 обусловлен заменой нуклеотидного основания гуанина (G) на аденин (A) в положении 1691, что приводит к аминокислотной замене аргинина на глутамин в позиции 506. Замена аминокислоты придаёт устойчивость активной форме фактора Лейдена к расщепляющему действию регулирующего фермента, что приводит к гиперкоагуляции (повышенной свёртываемости) крови. Носители варианта А обладают повышенной склонностью к развитию сосудистых тромбозов, являющихся фактором риска венозных и артериальных тромбоэмболий, инфаркта миокарда и инсульта. Наличие данного варианта полиморфизма несёт серьёзную опасность для беременных, повышает вероятность развития целого ряда осложнений беременности: выкидыша на ранних сроках, отставания развития плода, позднего токсикоза, фетоплацентарной недостаточности и др.
Ген F7
Ген F7 кодирует коагуляционный фактор, который участвует в образовании кровяного сгустка. Вариант 353Gln (10976A) приводит к понижению производительности (экспрессии) гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда. При исследовании пациентов со стенозом коронарных артерий и инфарктом миокарда обнаружено, что наличие мутации 10976A приводит к понижению уровня фактора VII в крови на 30% и 2-х кратному понижению риска инфаркта миокарда даже при наличии заметного коронарного атеросклероза. В группе пациентов, не имевших инфаркта миокарда, наблюдалась повышенная встречаемость гетеро- и гомозиготных генотипов 10976A, соответственно G/A и G/G.
Ген F13
Ген F13 кодирует фактор XIII. Это фибринстабилизирующий фактор, или фибриназа участвует в образовании нерастворимого фибрина, представляющего собой основу кровяного сгустка, или тромба. Тромбы, образовавшиеся в присутствии фибриназы, очень медленно подвергаются лизису. Повышение активности фактора XIII сопровождается увеличением адгезивности и агрегации кровяных пластинок. У больных с тромбоэмболическими осложнениями активность фибриназы повышена.
Мутация 134Leu наблюдается у 51% женщин с привычным невынашиванием беременности. Риск привычного невынашивания беременности еще выше у лиц — носителей мутации 134Leu в сочетании с мутацией 5G/4G в гене PAI-1.
PAI-1
Ген РАI1 кодирует ингибитор активатора плазминогена — I типа SERPINE1. РАI1 является компонентом противосвёртывающей системы крови. Мутации 5G/4G и 4G/4G приводит к его сверхпродукции. В результате увеличивается риск тромбозов. Гомозиготная мутация 4G/4G является фактором риска для развития тромбозов, в том числе тромбозом портальной вены и тромбозом внутренних органов, и инфаркта миокарда, семейной предрасположенности к ИБС. Также приводит к таким осложнениям беременности, как тяжёлый гестоз (у носительниц генотипа 5G/4G риск увеличивается в 2 раза, а у женщин с генотипом 4G/4G в 4 раза), остановки развития на малых сроках, внутриутробная гибель плода, гипотрофия и задержка внутриутробного развития, хроническая внутриутробная гипоксия плода, преждевременное созревание плаценты.
Назначение специальной профилактики во время беременности: низкодозированная ацетилсалициловая кислота и малые дозы препаратов гепарина позволяет практически полностью устранить риск осложнений беременности у женщин с генотипами 5G/4G и 4G/4G.
Ген ITGB3
Ген ITGB3 кодирует аминокислотную последовательность белковой молекулы тромбоцитарного рецептора фибриногена. Данный рецептор обеспечивает взаимодействие тромбоцитов с фибриногеном плазмы крови, в результате чего происходит агрегация тромбоцитов и образование тромба.
Ген ITGА2
Ген ITGA2 кодирует аминокислотную последовательность a2-субъединицы интегринов — специализированных рецепторов тромбоцитов, за счёт которых происходит взаимодействие тромбоцитов с тканевыми белками, обнажаемыми при повреждении стенки сосудов. Благодаря интегринам тромбоциты образуют монослой в области повреждённых тканей, что является необходимым условием включения последующих звеньев свёртывающей системы крови, предохраняющей организм от кровопотери.
Ген FGB
Ген FGB кодирует аминокислотную последовательность бета-цепи фибриногена. Фибриноген занимает одно из главных мест в свёртывающей системе крови. Из фибриногена образуется фибрин — основной компонент кровяного сгустка.
Нарушения фолатного цикла
Ген MTHFR
Ген MTHFR кодирует аминокислотную последовательность фермента метаболизма гомоцистеина. Гомоцистеин — продукт метаболизма метионина — одной из 8 незаменимых аминокислот организма. Он обладает выраженным токсическим действием на клетку. Циркулируя в крови, гомоцистеин повреждает сосуды, тем самым повышая свёртываемость крови и образование микротромбов в сосудах. Снижение активности метилентетрагидрофолатредуктазы — одна из важных причин накопления гомоцистеина в крови.
Дефицит МТГФР приводит к снижению метилирования ДНК, что приводит к активации многих клеточных генов, в том числе онкогенов. В случае сниженной активности МТГФР во время беременности усиливается влияние тератогенных и мутагенных факторов внешней среды.
Известно около десяти вариантов гена MTHFR, влияющих на функцию фермента. Наиболее изучен полиморфизм 677 C->T (A223V).
Полиморфизм 677 C->T (A223V) связан с заменой в позиции 677 нуклеотида цитозина (С) на тимин (Т). Это приводит к замене аминокислотного остатка аланина на валин в позиции 223, относящейся к участку молекулы фермента, ответственному за связывание фолиевой кислоты. У лиц, гомозиготных по данному варианту (генотип Т/Т) фермент МТГФР проявляет чувствительность к температуре и теряет свою активность примерно на 65%. Вариант Т связан с четырьмя группами многофакторных заболеваний: сердечно-сосудистыми, дефектами развития плода, колоректальной аденомой и раком молочной железы и яичников. У женщин с генотипом Т/Т во время беременности, дефицит фолиевой кислоты может приводить к дефектам развития плода, в том числе, незаращению нервной трубки. У носителей этого генотипа высок риск развития побочных эффектов при приёме некоторых лекарственных препаратов, используемых в раковой химиотерапии, например, метотрексата. Неблагоприятное воздействие варианта Т полиморфизма сильно зависит от внешних факторов — низкого содержания в пище фолатов, курения, приема алкоголя. Сочетание генотипа Т/Т и папилломавирусной инфекции увеличивает риск цервикальной дисплазии. Назначение фолиевой кислоты может значительно снизить риск последствий данного варианта полиморфизма.
Ген MTRR
Ген MTRR кодирует цитоплазматический фермент метионин-синтаза-редуктазу (МСР). Фермент играет важную роль в синтезе белка и участвует в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций МСР является обратное превращение гомоцистеина в метионин.
Ген MTR
Ген MTR кодирует цитоплазматический фермент метионин-синтазу (альтернативное название — 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин S-метилтрансфераза). Катализирует повторное метилирование гомоцистеина с образованием метионина, в качестве кофактора выступает кобаламин (предшественник витамина В12).
Перед диагностикой не рекомендуется подвергать себя стрессовым ситуациям, принимать спиртные напитки и курить.
Рацион и приём лекарственных препаратов не влияет на результат исследования.
Интерпретация результатов
Для интерпретации результатов генетического тестирования требуется консультация врача-генетика.
Генетический полиморфизм, ассоциированный с риском развития тромбофилии
Тромбофилия (от греч. trhombos – сгусток и philia – склонность) – состояние системы крови, которое проявляется в нарушении гемостаза, склонности к развитию рецидивирующих сосудистых тромбозов (преимущественно венозных) различной локализации и часто возникает в
связи с беременностью, после хирургического вмешательства, травмы или физического пере-
напряжения. Заболевание обусловлено генетической (у 30–50 % с тромботическим состоянием) или приобретенной патологией клеток крови, а также дефектами свертывающей системы крови. При этом тромбофилия еще не тромбоз, но при этом наблюдается готовность организма к тромбообразованию.
Генетическая предрасположенность к тромбофилии может реализоваться через генетические дефекты как свертывающей, так и противосвертывающей (антикоагулянтной и фибринолитической) систем крови, при которых имеется готовность к тромбозу. Тромбозом называют прижизненное образование сгустков крови в просвете сосудов или в полостях сердца.
Тромбозы играют одну из главных ролей в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы, которые стоят на первом месте в инвалидизации и преждевременной смертности жителей экономически развитых стран. На сегодняшний день доля этих заболеваний в структуре смертности составляет 40–60 % (примерно 14 миллионов смертей ежегодно). При этом продолжающийся рост заболеваемости и поражение людей все более молодого возраста делает сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) важнейшей медико-социальной проблемой здравоохранения. Показатели смертности от ССЗ в России в 2–4 раза выше, чем в западноевропейских странах, США, Канаде, Австралии, и в настоящее время наблюдается тенденция к росту смертности. Согласно статистике последних лет, опубликованной на сайте http://www.critical.ru, в структуре смертности от ССЗ в российской популяции 85,5 % приходится на долю ИБС (46,8 %) и мозгового инсульта (38,7 %). Наследственная тромбофилия играет важную роль в структуре акушерских и гинекологических осложнений, таких как потери плода, привычное невынашивание беременности, повторные неудачи при ЭКО, тромбоэмболии у беременных.
Еще одной важной проблемой является назначение оральных контрацептивов. Оральная контрацепция является одним из самых надежных способов предотвращения нежелательной беременности, но сопряжена с риском тромбозов. Показано, что сама по себе гормональная контрацепция незначительно повышает риск тромбозов, но при носительстве определенного генотипа опасность резко возрастает. Согласно Национальным медицинским критериям приемлемости методов контрацепции 2012 года и четвертой редакции «Медицинских критериев приемлемости для использования методов контрацепции», разработанных ВОЗ в 2009 году, для предотвращения тромбозов и тромбоэмболических осложнений при приеме оральных контрацептивов рекомендовано выявление тромбогенных мутаций (F2 – протромбиновая мутация, F5 – фактор Лейдена).
Генетический анализ позволяет выявить полиморфизмы генов факторов системы гемостаза, обусловливающих их аномальный синтез или нарушение функциональной активности. Это помогает оценить риски развития сердечно-сосудистой патологии и акушерско-гинекологических осложнений, тромбоэмболии, венозных и артериальных тромбозов. Скрининг генетических особенностей тромбофилий помогает на раннем этапе выявить группу риска и внести соответствующие коррективы в тактику ведения пациентов.
Показания к назначению профиля «генетика тромбофилии»:
единичный до 50 лет;
в любом возрасте при наличии семейного анамнеза;
необычной локализации (портальные, брыжеечные, мозговые вены);
непонятной этиологии после 50 лет;
массивные хирургические вмешательства;
Полиморфизм гена коагуляционного фактора II(G20210A) (протромбин)
Настоящая мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу и в гетерозиготном состоянии встречается у 2,3 % людей в общей популяции. Клинически ее можно заподозрить по постоянно высокому уровню протромбина в плазме крови (у 87% носителей превышает 115%). Риск развития тромбоза у носителей гетерозиготной аномалии повышается в 3 – 5 раз и более значительно при использовании оральных контрацептивов.
Показания к назначению: инфаркт миокарда, гиперпротромбинемия, тромбоэмболические состояния в анамнезе, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода и задержка развития плода, отслойка плаценты, перед большими полостными операциями.
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Полиморфизм гена коагуляционного фактора V (акцелератор-глобулин) (Лейден)
Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Аллельная частота от 2,9 до 7,8% (в среднем 4,4%). FVL (Лейден) увеличивает риск преимущественно венозного тромбоза у лиц моложе 40 – 45 лет в 3 – 4 раза, особенно на фоне беременности, послеродового периода, длительной иммобилизации, больших хирургических вмешательств и приема оральных контрацептивов.
Показания к назначению: венозный тромбоз, тромбоэмболические заболевания в молодом возрасте, рецидивирующие тромбоэмболии, сердечно-сосудистые заболевания в семейном анамнезе, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода и задержка развития плода, отслойка плаценты, перед большими полостными операциями, прием пероральных контрацептивов.
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Полиморфизм гена коагуляционного фактора VII(G10976A) (проконвертин)
Вариант 353Gln (10976A) приводит к понижению производительности (экспрессии) гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда. Распространенность данного варианта в европейских популяциях составляет 10-20%. При исследовании пациентов со стенозом коронарных артерий и инфарктом миокарда обнаружено, что наличие мутации 10976A приводит к понижению уровня фактора VII в крови на 30% и 2-х кратному понижению риска инфаркта миокарда даже при наличии заметного коронарного атеросклероза.
Показания к назначению: оценка риска инфаркта миокарда и фатального исхода при инфаркте миокарда, тромбоэмболические заболевания в анамнезе.
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Полиморфизм гена коагуляционного фактора XIII(G103T) (фибриназа)
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Полиморфизм гена коагуляционного фактора I(G455A) (фибриноген)
Показания к назначению: повышенный уровень фибриногена плазмы, повышенное кровяное давление, повышенная вероятность тромбообразования, инсульт.
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена PAI-1(5G/675/4G)
Показания к назначению: портальный тромбоз и другие тромбоэмболические состояния в анамнезе, инфаркт миокарда, ИБС, повышение концентрации ингибитора активатора плазминогена в крови, мутация ITGB3, ожирение.
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Полиморфизм гена тромбоцитарного рецептора (интегрина) ITGA2(C807T)
Данный рецептор, влияет на адгезию тромбоцитов на коллагене и других субстратах, а также участвует в реорганизации межклеточного матрикса. Генетические варианты GPIa могут приводить к изменению кинетики адгезии тромбоцитов. Вариант C807T встречается с частотой 5,7% и является маркером кардиоваскулярных заболеваний и артериальным тромбоэмболиям. Исследование 177 пациентов с инфарктом миокарда (средний возраст 57 лет) и 89 здоровых доноров показало значительную разницу в распределении частот вариантов 807C и 807T между двумя группами. Более высокая частота гомозиготного варианта 807T у пациентов соответствовала почти 3-кратному повышению риска инфаркта
Показания к назначению: cемейный анамнез ранней ИБС, инфаркт миокарда, тромбоэмболические состояния в анамнезе, постангиопластические тромбозы, неонатальная тромбоцитопения, антитромботическая терапия аспирином.
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Полиморфизм гена тромбоцитарного рецептора (интегрина) ITGB3(T1565C)
Ген тромбоцитарного рецептора фибриногена (ITGB3) кодирует бета-3 субъединицу интегрин-комплекса поверхностного рецептора тромбоцитов GPIIb/IIIa, известную также как гликопротеин-3а (GPIIIa). ITGB3 участвует в межклеточной адгезии и сигнализации. ITGB3 обеспечивает взаимодействие тромбоцита с фибриногеном плазмы крови, что приводит к быстрой агрегации (склеиванию) тромбоцитов. Мутация 33P GPIIIa способствует повышенной склонности тромбоцитов к агрегации, что увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. У пациентов с этим вариантом часто отмечается пониженная эффективность аспирина как дезагрегантного препарата. Частота встречаемости мутации 33P в европейских популяциях составляет 8-15%.
Показания к назначению: Семейный анамнез ранней ИБС, инфаркт миокарда, тромбоэмболические состояния в анамнезе, постангиопластические тромбозы, неонатальная тромбоцитопения, антитромбозная терапия аспирином.
Биологический материал для анализа : цельная кровь, стабилизированная ЭДТА
Наследственный дефицит других факторов свертывания
Рубрика МКБ-10: D68.2
Содержание
Определение и общие сведения [ править ]
Наследственный дефицит фибриногена
Распространенность афибриногенемии оценивается в 1/1000000. Гипо- и дисфибриногенемия встречаются чаще. Оба пола в равной степени затрагиваются патологией. Дефицит фибриногена может быть обнаружен в любом возрасте, но афибриногенемия обычно проявляется в раннем детстве, часто в неонатальном периоде.
Этиология и патогенез [ править ]
Врожденный дефицит фибриногена вызывается мутациями генов FGA, FGB или FGG генов. Афибриногенемия передается аутосомно-рецессивно, гипофибриногенемия и дисфибриногенемия в основном имеют аутосомно-доминантный тип наследования.
Клинические проявления [ править ]
Наследственный дефицит других факторов свертывания: Диагностика [ править ]
Диагноз основывается на обнаружении увеличении активированного частичного тромбопластинового времени, протромбиновогое времени, тромбиного и рептилазного времени; определении уровни фибриногена с помощью функциональных (Клаусса) и иммунологических тестов.
Дородовая диагностика афибриногенемии возможна, если причинные мутации идентифицированы в семье.
Дифференциальный диагноз [ править ]
Дифференциальный диагноз включает в себя другие врожденные дефициты факторов свертывания (факторы II, V, VII, X, XI, VIII, IX и XIII) и приобретенный дефицит фибриногена (истощающие коагулопатии, печеночная недостаточность). В случае тромбоза, дифференциальная диагностика включает в себя также врожденные или приобретенные тромбофилии (дефицит антитромбина, дефицит белка С или белка S, мутации фактора V Лейдена, волчаночный антикоагулянт и мутацию FII Лейдена).
Наследственный дефицит других факторов свертывания: Лечение [ править ]
Концентраты фибриногена обычно используются для лечения кровоизлияний. Свежезамороженная плазма может использоваться в качестве альтернативы. Повторяющиеся самопроизвольные выкидыши можно предотвратить с помощью плановой профилактики на основе введения концентрата фибриногена на ранней стадии беременности.
Несмотря на угрожающие для жизни внутричерепные кровоизлияния, прогноз афибриногенемии хороший при ранней диагностики и адекватном лечении. Прогноз при гипо- или дисфибриногенемии, как правило, хороший.
Профилактика [ править ]
Прочее [ править ]
Дефицит фактора VII
Распространенность близка к 1 / 300,000.
Наиболее характерными проявлениями данной коагулопатии являются носовые кровотечения, кровотечения из слизистых оболочек полости рта; меноррагии у женщин, нередко приводящие к анемизации. В редких случаях встречаются гемартрозы и забрюшинные гематомы. Для пациентов с тяжелым дефицитом фактора VII (менее 2%) характерны кровоизлияния в ЦНС, которые в основном развиваются сразу после рождения и нередко заканчиваются летальным исходом.
Для пациентов с дефицитом фактора VII характерны удлинение протромбинового времени и нормальные показатели АПТВ, тромбинового времени и концентрации фибриногена. У больных с данной формой коагулопатии, кроме того, увеличена длительность кровотечения, при этом функциональная активность тромбоцитов не изменена. Нарушение этого показателя может быть объяснено ослаблением процесса активации тромбоцитов в зоне повреждения сосудистой стенки из-за недостаточного образования малых порций тромбина под действием комплекса ТФ/фактор VIIa на первой стадии инициации свертывания крови. Для окончательного установления диагноза обязательным является исследование активности фактора VII. Функциональная активность фактора VII оценивается на основе одноступенчатого протромбинового времени. В некоторых случаях отмечают расхождение в показателях активности фактора при использовании тромбопластинов, полученных из различных источников сырья. Считается, что наиболее корректные результаты дают тромбопластины из тканей человека. Хранение плазмы при температуре 4 °С до исследования может быть причиной завышения активности фактора VII, что связано с холодовой активацией неактивной формы прокоагулянта.
Прежде чем поставить диагноз коагулопатии, обусловленной дефицитом фактора VII, очень важно исключить дефицит витамина K, в том числе в связи с недостаточной функцией печени и приемом варфарина. Особенно сложно поставить диагноз в период новорожденности, для которого характерно физиологическое снижение уровня фактора VII. Следует помнить, что пациенты с врожденным дефицитом фактора VII не реагируют на лечение препаратами витамина K, что может быть использовано в качестве диагностического теста. Во всех сомнительных случаях полезными будут сведения о страдающих кровотечениями родственниках и их лабораторное обследование.
В качестве заместительной терапии для купирования кровотечений у больных с врожденным дефицитом фактора VII можно использовать плазму, концентраты протромбинового комплекса, рекомбинантный активированный фактор VII. При проведении хирургических вмешательств уровень фактора VII необходимо повысить, по крайней мере, до 20%.
Детям с тяжелым дефицитом фактора VII в качестве профилактики тяжелых кровотечений рекомендуется вводить концентраты фактора VII от 1 до 3 раз в неделю в дозе от 10 до 50 международных единиц (МЕ)/кг массы больного. Парадоксально, что, несмотря на короткий период полужизни фактора VII, такое лечение оказывается эффективным.
Синонимы: болезнь Стюарта-Прауэра, дефицит фактора Стюарта-Прауэра
Распространенность гомозиготных форм оценивается в 1: 500 000 человек. В равной степени затрагиваются оба пола.
Физиологически фактор Х является самым важным активатором протромбина. Присутствие его в протромбиназном комплексе (фактор Х, фактор V, Са 2+ на отрицательно заряженных фосфолипидах) в 280 000 раз ускоряет превращение протромбина в тромбин.
Вызывается мутациями гена F10 (13q34). Тяжелый дефицит фактора Х характерен для гомозигот и наследуется как аутосомный рецессивный признак с частотой 1:1 000 000 в популяции. Гетерозиготы с аномалией фактора Х встречаются значительно чаще и обычно не имеют проявлений кровоточивости.
Пациенты с тяжелым дефицитом фактора Х (менее 1%), в отличие от больных с другими формами редких коагулопатий, имеют наиболее тяжелые проявления кровоточивости, начиная с периода новорожденности. Полагают, что полное отсутствие фактора Х, играющего центральную роль в коагуляционном каскаде, может заканчиваться летальным исходом или внутриутробно, или в самые первые дни жизни. У оставшихся в живых пациентов с тяжелым дефицитом описаны кровотечения из пуповины, кровоизлияния в ЦНС, рецидивирующие гемартрозы с последующим развитием артропатий, тяжелые кровотечения после оперативных вмешательств и травм. Наиболее частыми проявлениями этого заболевания являются носовые кровотечения. Меноррагии отмечаются у половины женщин репродуктивного возраста. У пациентов с умеренным дефицитом фактора Х (от 1 до 5%) кровотечения обычно возникают в связи с травмами. Напротив, лица с уровнем фактора Х выше 6% особых жалоб на кровоточивость не предъявляют, за исключением легкой склонности к возникновению поверхностных синяков, и выявляются обычно случайно при обычном лабораторном обследовании или при обследовании членов семьи кровоточащего больного.
Дефицит фактора Х позволяет заподозрить одновременно выявленное у больного удлинение протромбинового времени и АПТВ на фоне нормальной концентрации фибриногена. Окончательный диагноз может быть поставлен только на основании определения активности фактора Х. Прежде чем поставить диагноз, важно исключить дефицит витамина K, от которого зависит синтез фактора Х, а также другие приобретенные причины нарушения коагуляции. Назначение витамина K не вызывает повышения активности фактора Х у больных с врожденным дефицитом. Дефицит витамина K у новорожденных осложняет диагностику заболевания в первые дни жизни. В этом случае рекомендуется повторить определение активности прокоагулянта после проведения заместительной терапии витамином K.
Лечение пациентов с врожденным дефицитом фактора Х осуществляется ингибиторами фибринолиза (транексамовая кислота), свежезамороженной плазмой (СЗП), концентратами фактора IX промежуточной очистки. В некоторых случаях даже при минимальном количестве фактора Х гемостатический эффект оказывает рекомбинантный фактор VII. Уровень фактора Х в пределах от 10 до 20% считается достаточным для достижения гемостаза даже в послеоперационном периоде. Поскольку период полужизни введенного фактора Х составляет 60 ч, ежедневных трансфузий препаратов заместительного действия не требуется. Самое главное, чтобы уровень фактора Х не снижался менее 10%.
Следует избегать одновременного использования антифибринолитических средств и препаратов протромбинового комплекса. Последние, во избежание тромботических осложнений, нужно использовать с осторожностью у пациентов с заболеванием печени, большими гематомами и травмами, у новорожденных и при дефиците антитромбина III. Во время беременности уровень фактора Х повышается, что может обеспечить благополучие в послеродовом периоде у женщин с его умеренным дефицитом. Назначение препаратов, содержащих фактор Х, рекомендуется сразу после родов женщинам с его тяжелым дефицитом, но с большой осторожностью из-за возможного развития тромботических осложнений. Пациенты с уровнем фактора Х выше 10%, не имеющие симптомов выраженной кровоточивости, обычно не нуждаются в заместительной терапии, за исключением ситуаций, связанных с проведением обширных хирургических вмешательств.
Дефицит фактора II (протромбина)
Вызывается мутациями гена F2 (11p11-Q12), который кодирует протромбин.
Различают два клинических фенотипа врожденного дефицита фактора II: дефицит типа 1 (гипопротромбинемия), при котором имеется сочетанное снижение активности и антигена протромбина, и дефицит типа II (диспротромбинемия), характеризующийся снижением активности протромбина, но нормальным уровнем антигена.
Полагают, что полный дефицит протромбина несовместим с жизнью. Действительно, инактивация гена протромбина в эксперименте приводила к гибели животных внутриутробно или в самые ранние сроки после рождения.
У лиц с диспротромбинемией геморрагические проявления относительно слабо выражены или даже отсутствуют.
При дефиците протромбина удлинены и протромбиновое время (наиболее выраженно), и АПТВ. Степень нарушения этих показателей может быть минимальной, а в некоторых случаях они могут быть в пределах нормы. Поэтому специфическое исследование протромбина особенно важно при наличии случаев кровоточивости в семье и нормальных показателей перечисленных скрининговых тестов. Диагноз врожденного дефицита протромбина особенно трудно поставить у новорожденных, имеющих дефицит витамина K. В этих случаях, как и при других дефицитах витамин-К-зависимых факторов, необходимо повторное исследование фактора II после заместительной терапии витамином K.
Дефицит фактора V (фактор Лейдена)
Синонимы: болезнь Оурена, парагемофилия, дефицит проакселерина
Вызывается мутациями гена F5 (1q23).
Минимальный гемостатический уровень фактора V составляет 15%. Умеренный по тяжести геморрагический синдром описан исключительно у гомозигот с уровнем фактора V от 1 до 10%. Кровотечения обычно наблюдаются с детского возраста в виде поверхностных синяков, кровотечений из слизистых оболочек (носовые кровотечения, кровотечения из полости рта). Гемартрозы и межмышечные гематомы, в отличие от пациентов с дефицитом фактора VIII (гемофилия А), наблюдаются реже и обычно вызваны травмой. Повышенная кровоточивость наблюдается у больных с данной формой коагулопатии после оперативных вмешательств, в том числе после экстракции зуба, и в послеродовом периоде. Имеются единичные сообщения о желудочно-кишечных кровотечениях, гематурии, внутричерепных кровоизлияниях в период новорожденности. Описаны единичные наблюдения развития ингибитора к фактору V как осложнение после повторных переливаний плазмы.
Для лечения больных с врожденной коагулопатией, обусловленной дефицитом фактора V, в основном используют СЗП (свежезамороженная плазма). Минимальный эффективный уровень фактора V, достаточный для гемостаза, варьируется у разных пациентов, но обычно не ниже 15%. Для того чтобы достичь такого уровня, требуется введение, по крайней мере, 15-20 мл/кг СЗП с обязательным контролем активности замещенного фактора. Для лечения кровотечений, особенно из слизистых оболочек, рекомендуется использовать транексамовую кислоту.
Положительный эффект описан и при введении больным рекомбинантного активированного фактора VII при условии содержания фактора V выше 1%. В случаях недостаточного гемостаза после введения СЗП рекомендуют одновременно осуществлять трансфузию тромбоцитов как альтернативного источника фактора V. Хирургические вмешательства должны осуществляться, как и при других формах коагулопатий, под защитой гемостатических препаратов, в данном случае СЗП, с поддержанием уровня фактора V на уровне 15% или выше. Следует полагать, что аналогичная терапия должна осуществляться в послеродовом периоде у женщин с уровнем фактора менее 1%, хотя подобных описаний в литературе не имеется.
Дефицит фактора XIII
Дефицит фактора XIII (фибрин-стабилизирующий фактор) наследуется как аутосомный рецессивный признак. Чаще всего этот редкий дефект встречается при браке близких родственников.
Наибольший риск возникновения спонтанных кровотечений описан у людей с уровнем фактора XIII ниже 1%. При уровне от 1 до 4% могут наблюдаться умеренные или тяжелые проявления кровоточивости. Почти у 80% пациентов с данной формой коагулопатии описаны кровотечения из пуповины вскоре после рождения. Для этих больных характерны геморрагии на коже, межмышечные гематомы, гемартрозы, внутричерепные кровоизлияния (в 24% случаев), кровотечения после оперативных вмешательств и травм. Дефицит фактора XIII сопровождается также плохим заживлением ран. В большинстве случаев геморрагический диатез характеризуется тяжелым течением.
Скрининговые тесты на коагуляцию, а именно АПТВ, протромбиновый тест, тромбиновое время и концентрация фибриногена, в пределах нормы. Диагноз ставится исключительно на основании результатов исследования активности фактора XIII по скорости растворения фибринового сгустка в соответствующем лизирующем растворе.
Наследственная тромбофилия в связи с врожденным дефицитом протеина С
Определение и общие сведения
Врожденный дефицит протеина С представляет собой наследственное нарушение свертывания крови, которое характеризуется наличием симптомов тромбоза глубоких вен из-за снижения уровня синтеза и/или активности белка C.
Этиология и патогенез
Дефицит белка C вызывается мутациями гена PROC (2q13-q14), контролирующего выработку белка C. Передача является аутосомно-рецессивной.
У пациентов с неопределяющимся уровнем протеина C болезнь, как правило, проявляется в течение от нескольких часов до нескольких дней после рождения молниеносной пурпурой или массивным венозным тромбозом. Молниеносная пурпура является опасным для жизни состоянием выраженной повышенной свертываемости во всем организме и вызывает некроз тканей. У пациентов с низким, но регистрируемым уровнем белка C наблюдаются менее выраженые симптомы, как правило, аналогичные тем, что наблюдаются у гетерозиготных особей. Как правило, пациенты с гетерозиготной недостаточностью белка С являются бессимптомными до взрослой жизни. Эпизоды тромбозов в основном вызываются действием факторов риска, такими как хирургическое вмешательство, беременность или длительная иммобилизация. Тромбоз глубоких вен нижних конечностей с или без легочной эмболии является наиболее распространенным проявлением заболевания. Церебральный или брыжеечный венозный тромбоз также могут отмечаться у пациентов.
Диагноз основан на измерении уровня белка C. Уровень активности протеина C в диапазоне от 0 до 30% наблюдается в случаях серьезного дефицита, от 30 до 70% в случаях частичных дефектов. Существует две биологические формы заболевания. Дефицит I типа характеризуется снижением активности протеина С и снижением активности его антигена. При дефиците II типа, активность протеина С снижается, но антиген протеина С фунционирует нормально. Молекулярное тестирование доступно, но не является необходимым для постановки диагноза.
Дородовая диагностика возможна с помощью идентификации причинной мутации ДНК, полученной с помощью анализа ворсин хориона.
Дифференциальный диагноз включает другие наследственные тромбофилии включая дефицит антитромбина и протеина S.
Введение свежезамороженной плазмы концентрата белка С может потребоваться для лечения неонатальной молниеносной пурпуры. Хирургическое вмешательство может потребоваться для удаления тромботических поражений. У пациентов с тромбозом используют антикоагулянты (гепарин, варфарин). Следует обратить внимание на риск кумарин-индуцированного некроза кожи. Профилактическое лечение в течение перипартального или периоперационного периодов показано в случаях семейной истории тяжелых тромботических заболеваний.
Прогноз неблагоприятный у гомозиготных или компаундных гетерозиготных пациентов. Прогноз благоприятный для гетерозиготных пациентов. При адекватной терапии и мониторинге, риск тромбоэмболических заболеваний заметно снижается. Смертность может быть результатом эмболии легочной артерии.
Дефицит фактора XII
Синонимы: врожденный дефицит фактора Хагемана
Врожденный дефицит фактора XII является аутосомно-рецессивным системным нарушением гемостаза вследствие дефекта фактора свертывания крови XII (фактор Хагемана). Дефицит фактора XII протекает бессимптомно или характеризуется удлинением активированного частичного тромбопластинового времени и повышенным риском тромбоэмболии. Дефицит фактора XII сопровождается развитием привычных выкидышей.