лимфома ходжкина код диагноза

Лимфома Ходжкина у взрослых. Клинические рекомендации.

Лимфома Ходжкина у взрослых

Оглавление

Ключевые слова

Список сокращений

аутоТГСК – трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

ВДХТ – высокодозная химиотерапия

Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

КТ – компьютерная томография

ЛТ – лучевая терапия

ЛХ – лимфома Ходжкина

МПИ – международный прогностический индекс

ПР – полная ремиссия

ПЭТ- позитронно-эмиссионная томография

СОД – суммарная очаговая доза

Термины и определения

Доказательная медицина – подход к медицинской практике, при котором решения о применении профилактических, диагностических и лечебных мероприятий принимаются исходя из имеющихся доказательств их эффективности и безопасности, а такие доказательства подвергаются поиску, сравнению, обощению и широкому распространению для использования в интересах пациентов.

Заболевание – возникающее в связи с воздействием патогенных факторов нарушение деятельности организма, работоспособности, способности адаптироваться к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды при одновременном изменении защитно-компенсаторных и защитно-приспособительных реакций и механизмов организма.

Инструментальная диагностика – диагностика с использованием для обследования больного различных приборов, аппаратов и инструментов.

Лабораторная диагностика – совокупность методов, направленных на анализ исследуемого материала с помощью различного специализированного оборудования.

Уровень достоверности доказательств – положение, истинность которого должна быть доказана аргументом, или опровергнута антитезисом.

Хирургическое вмешательство – инвазивная процедура, может использоваться в целях диагностики и\или как метод лечения заболевания.

Терапия 1-й, 2-й и 3-й линии – очередность схем лечения.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Лимфома Ходжкина – это В-клеточная лимфома с выраженным реактивным полиморфноклеточным микроокружением. К опухолевой популяции лимфомы Ходжкина относят клетки Ходжкина, клетки Березовского-Рид-Штернберга, лакунарные, мумифицированные, LP-клетки. Традиционно выделяют классическую лимфому Ходжкина и нодулярную лимфому Ходжкина с лимфоидным преобладанием.

1.2 Эпидемиология

1.3 Кодирование по МКБ 10

Лимфома Ходжкина (С81):

C81.0 Лимфоидное преобладание

C81.1 Нодулярный склероз

C81.2 Смешанно-клеточный вариант

C81.3 Лимфоидное истощение

C81.7 Другие формы болезни Ходжкина

C81.9 Болезнь Ходжкина неуточненная

1.4 Стадирование, прогностические группы

Стадирование осуществляется по результатам обследования в соответствии с критериями классификации Ann Arbor. После завершения стадирования больной должен быть отнесен к одной из прогностических групп: ранние стадии с благоприятным прогнозом, ранние стадии с неблагоприятным прогнозом и распространенные стадии [3, 4] (табл. 2). В группе больных с распространенными стадиями для выбора терапии может использоваться также международный прогностический индекс (МПИ) (табл. 3).

Таблица 2. Прогностические группы для выбора терапии при лимфоме Ходжкина.

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ГРУППЫ

GHSG

EORTC/GELA

Ранние стадии, благоприятный прогноз

Ранние стадии, неблагоприятный прогноз

Стадии I-II, без факторов риска

Стадии I-II с факторами риска С или D, но без A и B факторов риска

Стадии I-II с A и B факторами риска, Стадии III-IV

Стадии I-II, поражение выше диафрагмы, без факторов риска

Стадии I-II, поражение выше диафрагмы, с одним или более факторов риска

Факторы риска (ФР):

A – массивное cредостение*

A – массивное средостение*

GHSG – German Hodgkin’s Lymphoma Study Group – Германская группа по изучению лимфомы Ходжкина

EORTC/GELA – European Organization for Research and Treatment of Cancer/ Groupe

d’Etude des Lymphomes de l’Adult – Европейская организация по изучению и лечению рака/Группа по изучению лимфом у взрослых

*Массивное средостение – максимальный диаметр опухоли более 1/3 максимального диаметра грудной клетки на прямой рентгенограмме грудной клетки

**СОЭ>30 мм/час при стадии B и СОЭ>50мм/час при стадии А по Панченкову (>35 или >65 по Вестергрену)

Таблица 3. Международный прогностический индекс.

Международный прогностический индекс (каждый фактор = 1)

2. Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

— Жалобы могут отсутствовать, и признаки заболевания выявляются при случайном обследовании (например, увеличение средостения при рентгенологическом иследовании);

— Может определяться бессимптомное увеличение плотных лимфоузлов любой локализации, чаще – шейно-надключичных и аксилярных, однако болезнь может манифестировать увеличением лимфоузла и ниже диафрагмы;

— При продвинутой стадии ЛХ могут присутствовать жалобы, связанные с вовлечением органов и тканей – боль, отек, затруднение дыхания, глотания;

— Могут присутствовать жалобы на слабость, потливость, потерю веса, кожный зуд, болезненность в лимфоузлах после употребления алкоголя;

— Необходим сбор анамнеза (в т. ч. семейного).

Уровень доказательности II (уровень достоверности B)

2.2. Физикальное обследование

— пальпация всех доступных пальпации групп периферических лимфатических узлов, печени, селезенки, осмотр миндалин и полости рта;

— физикальная оценка функции органов дыхания, кровообращения, пищеварения, мочевыделения, неврологического статуса;

— определение наличия В-симптомов;

— определение статуса по ECOG (0-4).

Уровень доказательности II (уровень достоверности B)

2.3. Лабораторная диагностика

Диагноз ЛХ, как и любой другой лимфомы, устанавливается только на основании морфологического исследования биоптата лимфоузла (опухоли)!

Рекомендуется обязательное выполнение биопсии лимфоузла или очага поражения с морфологическим (цитологическим и гистологическим) исследованием.[2, 3, 4].

Уровень доказательности I (уровень достоверности А)

Комментарии: морфологическое исследование проводится с помощью гистологического и иммуногистохимического методов. Цитологическое исследование пунктатов или мазков-отпечатков лимфатических узлов или других опухолевых очагов не является достаточным основанием для нозологической верификации ЛХ. В исключительных случаях (локализация опухоли в труднодоступных анатомических зонах) объектом исследования может быть тканевой материал, полученный с помощью «пистолетной» («кор»-) биопсии.

Таблица 1. Морфологическая классификация лимфомы Ходжкина ВОЗ, 2008 г.

Иммунофенотип опухолевого субстрата

нодулярный склероз, типы I и II;

Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием

CD20+, CD45+, CD30-, CD15- (в единичных случаях позитивная экспрессия), BCL-6+/-, PU.1+, J-chain+, BоB.1+

Рекомендуется гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга.[2, 3, 4].

Уровень доказательности I (уровень достоверности А)

Комментарии: трепанобиоптат выполняется из обеих тазовых костей (двухсторонний).

Рекомендуется проведение биопсии дополнительных очагов поражения.[2, 3, 4].

Уровень доказательности I (уровень достоверности А)

Комментарии: при определении стадии опухолевого процесса может потребоваться биопсия других очагов поражения, если нельзя исключить их опухолевую природу другими способами.

Рекомендуется обязательное выполнение повторной биопсии и морфологического исследования пораженных лимфатических узлов или очагов, расположенных экстранодально при рецидиве или прогрессировании заболевания.[2, 3, 4].

Уровень доказательности I (уровень достоверности А)

Комментарии: повторная биопсия позволит уточнить морфологический вариант рецидива/прогрессии, исключить неопухолевое поражение (например, туберкулез, грибковая инвазия, вторая опухоль). Повторная биопсия при ЛХ не показана при ПЭТ-негативных резидуальных образований.

Рекомендуется выполнить развернутый клинический анализ крови с определением гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы и количества ретикулоцитов, общий анализ мочи, биохимический анализ крови.[2, 3, 4].

Уровень доказательности II (уровень достоверности B)

Рекомендуется выполнить коагулограмму; электрофорез белков сыворотки крови; определение группы крови, резус-фактора; определение маркеров вирусных гепатитов В и С, ВИЧ; (у женщин детородного возраста) тест на беременность.[2, 3, 4].

Уровень доказательности II (уровень достоверности B)

2.4. Инструментальная диагностика

Рекомендуется выполнить КТ шеи, грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза (с контрастированием). [2, 3, 4].

Уровень доказательности II (уровень достоверности B).

Рекомендуется выполнение УЗИ периферических лимфатических, внутрибрюшных и забрюшинных узлов и органов брюшной полости.[2, 3, 4].

Уровень доказательности II (уровень достоверности B).

Комментарий: УЗИ может использоваться для контроля за лечением, но не является стандартом при установлении стадии заболевания и при оценке эффективности лечения.

Рекомендуется выполнение ЭКГ и Эхо-КГ.[2, 3, 4]

Уровень доказательности II (уровень достоверности B)

Комментарии: для больных, которым планируется лечение с использованием противоопухолевых антибиотиков доксорубицина** и блеомицина** (в схемах ABVD и BEACOPP), помимо стандартного обследования сердечно-сосудистой и дыхательной систем, обязательно исследование фракции сердечного выброса и функции внешнего дыхания до лечения, а при сниженной фракции выброса – дополнительно 1-3 раза в процессе лечения и после его окончания.

2.5. Дополнительные исследования, консультации специалистов

При наличии показаний могут выполняться дополнительные методы исследования:

Рекомендуется выполнение МРТ костей скелета.[2, 3, 4].

Уровень доказательности II (уровень достоверности B)

Комментарии: при необходимости исключения поражения костей.

Рекомендуется выполнение ПЭТ.[2, 3, 4].

Комментарии: ПЭТ является факультативным методом диагностики, высокоинформативным, но не обязательным, так как возможность выполнения ПЭТ-исследования имеется не во всех регионах России. ПЭТ (ПЭТ-КТ), выполненная до начала лечения, позволяет точно определить локализацию очагов поражения, что имеет существенное значение для качественного планирования последующей лучевой терапии и минимизации облучения здоровых тканей. При наличии возможности выполнения ПЭТ, она может быть применена в соответствии с пересмотренными критериями оценки ответа, и в первую очередь у больных с минимальным объемом опухоли и возможным уменьшением объема лечения.

Уровень доказательности II (уровень достоверности B)

Рекомендуется консультация гинеколога (у женщин);[2, 3, 4].

Уровень доказательности II (уровень достоверности B)

Уровень доказательности II (уровень достоверности B)

2.6 План обследования при рецидиве или прогрессировании заболевания

Так как при рецидиве или прогрессировании заболевания рекомендуется устанавливать стадию рецидива, обследование больного проводится в том же объеме, что и при первичном обращении. Повторная биопсия настоятельно рекомендуется при рецидивах или при появлении симптомов и проявлений болезни, не характерных для лимфомы Ходжкина.

3. Лечение

3.1 Лечение классической лимфомы Ходжкина, I линия терапии.

3.1.1 Лечение ранних стадий, благоприятный прогноз.

Рекомендуются 2-4 цикла полихимиотерапии по схеме ABVD (доксорубицин**, блеомицин**, винбластин**, дакарбазин**) с последующей лучевой терапией (ЛТ) в суммарной очаговой дозе (СОД) 30 Гр на зоны исходного поражения в режиме стандартного фракционирования (разовая очаговая доза 2 Гр 5 дней в неделю) [5, 6].

Уровень доказательности II (уровень достоверности B)

Для остальных больных предпочтение следует отдавать 4-м циклам ABVD.

Уровень доказательности II (уровень достоверности B)

Коментарии: У ПЭТ-позитивных пациентов целесообразно выполнение биопсии ПЭТ+ лимфатического узла, при отсутствии в нём опухолевых клеток – проведение ЛТ на исходно пораженные лимфатические узлы СОД 30 Гр. Вопрос о возможности уменьшения СОД до 20 Гр у больных ранними стадиями ЛХ после полного метаболического ответа на ХТ обсуждается, т.к. медиана наблюдения во всех опубликованных по этой теме исследований менее 5 лет [10]. Вопрос возможности отмены лучевой терапии у некоторых больных остается открытым, так как результаты многоцентрового исследования EORTC/LYSA/FIL–Н10UF не смогли выделить группу больных, у которых отказ от лучевой терапии не снижает эффективности лечения.

3.1.2. Лечение ранних стадий, неблагоприятный прогноз.

Уровень доказательности II (уровень достоверности B)

Коментарии: Для остальных больных предпочтение следует отдавать 6 циклам ABVD.

Уровень доказательности I (уровень достоверности A).

Коментарии: остается обязательной опцией даже для больных с негативными результатами ПЭТ после химиотерапии, так как результаты многоцентровых исследований EORTC/LYSA/FIL–Н10U и RAPID не смогли выделить группу больных, у которых отказ от лучевой терапии не снижает эффективности лечения [12].

Рекомендовано для лечения ранних стадий с неблагоприятным прогнозом 4-6 циклов полихимиотерапии по схеме ABVD в сочетании с ЛТ СОД 30 Гр на зоны исходного поражения [11].

Уровень доказательности I (уровень достоверности A).

В группе соматически сохранных больных моложе 50 лет существует возможность применения более интенсивного лечения, которое включает 2 цикла ВЕАСОРР-эскалированный + 2 цикла ABVD с последующей ЛТ СОД 30 Гр на зоны исходного поражения. При применении этой программы лечения было показано увеличение 3-летней выживаемости, свободной от неудач лечения. Однако данные о поздней токсичности в настоящее время отсутствуют. Имеются только данные о статистически подтвержденной эффективности применения гонадотропин-релизинг гормона с целью защиты яичников при использовании этой программы у женщин детородного возраста. Лечение по этой программе следует обсуждать с больными, и оно может применяться в квалифицированных клиниках при условии строгого соблюдения режима введения препаратов.

3.2 Лечение распространенных стадий

Стандартом лечения распространенных стадий является химиотерапия в сочетании с ЛТ на зоны больших опухолевых массивов, оставшихся после химиотерапевтического воздействия.

В России эта группа больных является самой многочисленной и составляет почти половину заболевших ЛХ. С другой стороны, в России до настоящего времени сохраняется большой дефицит трансплантационных коек, что не позволяет проводить адекватную терапию при рецидивах заболевания. Поэтому главной задачей при лечении этой группы больных является достижение максимального числа полных и стойких ремиссий уже на первой линии терапии. Однако, учитывая существование альтернативных подходов к лечению этой группы больных в мировой практике, выбор программы лечения целесообразно обсуждать с пациентом [13].

Уровень доказательности I (уровень достоверности A).

Рекомендуются для больных моложе 50 лет с наличием симптомов интоксикации, а также с МПИ 3-7, интенсифицированные программамы лечения: 8 циклов ВЕАСОРР-14, 6 циклов ВЕАСОРР-эскалированный или 6 циклов ЕАСОРР-14 с последующим облучением резидуальных опухолевых масс размером более 2,5см СОД 30-36 Гр [15].

Уровень доказательности II (уровень достоверности A).

Комментарии: В этой группе больных интенсифицированная терапия с последующей ЛТ приводит к улучшению выживаемости, свободной от неудач лечения, а также общей выживаемости.

Однако схемы ВЕАСОРР-эскалированный, BEACOPP-14 и ЕАСОРР-14 характеризуются б-льшей токсичностью и требуют обязательного планового применения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ) [16]. С целью уменьшения проявлений тумор-лизис синдрома у больных этой группы с выраженными симптомами интоксикации и общим статусом 2 и более по шкале ECOG лечение следует начинать с предфазы – 1 введения винкоалкалоидов (винкристин** или винбластин**) в монорежиме или в сочетании со стероидными гормонами в течение 1-3 дней (при отсутствии противопоказаний), интервал до начала плановой терапии 10-14 дней.

Уровень доказательности II (уровень достоверности A).

Коментарии: Проведение лучевой терапии необязательно при отрицательных результатах ПЭТ только после интенсивных программ химиотерапии ВЕАСОРР-эскалированный, BEACOPP-14 и ЕАСОРР-14 у больных с остаточной опухолью менее 4 см [17].

Терапия соматически отягощенных больных должна обсуждаться индивидуально. Для больных с серьезной сердечно-сосудистой патологией предпочтительнее выбирать схемы, не содержащие антрациклины.

Особенности лечения больных старше 60 лет освещены в разделе «Лимфома Ходжкина и пожилой возраст».

3.2.1 Рекомендации по редукции доз или увеличению промежутков.

Лечение следует проводить в полных дозах в соответствии со схемой, если в день введения химиопрепаратов уровень нейтрофилов >1 000/мм3 и тромбоцитов >100 000/мм3, но только в том случае, если пик падения уже пройден.

Если необходимый уровень нейтрофилов не достигается к плановому дню введения химиопрепаратов (15 день от начала предыдущего цикла), введение колониестимулирующих факторов продолжается в прежних дозах до достижения уровня нейтрофилов >1 000/мм3 при ежедневном контроле анализов крови, далее исследование крови повторяется через день. Лечение возобновляется при достижении вышеуказанных параметров.

В том случае, если показатели крови восстанавливаются в течение следующих 14 дней, следующий цикл проводится в полных дозах.

В случае, если показатели крови не восстанавливаются дольше дополнительных 14 дней, а также в случае повторной отсрочки курса вследствие миелотоксичности более 10 дней, проводится снижение доз препаратов до 75% от исходной дозы (кроме винкристина**, блеомицина** и преднизолона**).

Если к плановому дню введения химиопрепаратов необходимый уровень тромбоцитов не достигается, в дальнейшем исследование крови повторяется на 3, 7, 10 и 14 дни, и лечение возобновляется при достижении вышеуказанных параметров. Если показатели крови восстанавливаются в течение дополнительных 14 дней, цикл проводится в полных дозах. В случае, если показатели крови не восстанавливаются дольше дополнительных 14 дней, в следующем цикле производится редукция доз по той же схеме, как и при длительной нейтропении.

3.2.2 Лучевая терапия экстранодальных зон поражения ЛХ.

Проведение консолидирующей ЛТ после проведенной ПХТ у пациентов с экстранодальным поражением (стадия E) зависит от локализации поражения:

Легкие: при поражении по типу прорастания при массивном средостении легкие не должны включаться в поле облучения при достижении ПР. Необходимо включение только участков легкого с остаточным поражением по данным КТ или ПЭТ (+). При исходно множественных очагах в обоих легких и ПР ЛТ не проводится. При наличии исходных 1-2 крупных очагов при неполной регрессии и ПЭТ(-) проводится локально 20-30 Гр, при ПЭТ (+) – 36 Гр с минимальным объемом облучения (по размерам очагов после ХТ);

Кости: ЛТ после ХТ проводится на остаточные ПЭТ (+) очаги; при исходном поражении позвонка с мягкотканым компонентом и неврологической симптоматикой ЛТ проводится независимо от результатов ПЭТ;

Селезенка: ЛТ проводится при исходном поражении селезенки до 30-36 Гр.

3.2.3 Поддерживающая терапия.

В настоящее время поддерживающая терапия после первой линии у больных лимфомой Ходжкина не применяется.

3.3 Лечение рецидивов и резистентных форм

Рекомендуется высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ВДХТ с аутоТГСК) [4, 19].

Уровень доказательности I (уровень достоверности A).

Коментарии: Для больных до 50 лет с хорошим общим статусом и с рефрактерным течением ЛХ (не достигнута частичная ремиссия после окончания химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование), а также для больных с первым ранним рецидивом Этот метод лечения рекомендован и для больных во втором позднем рецидиве, если на предшествующих этапах лечения не проводился большой объем лучевой терапии с облучением грудины, не облучались поясничный отдел позвоночника и кости таза, а также не применялись высокие дозы алкилирующих препаратов.

Уровень доказательности II (уровень достоверности A).

Рекомендовано: больным из группы низкого риска (ранние стадии без неблагоприятных прогностических признаков), получившим только 2 цикла полихимиотерапии по схеме ABVD с последующим облучением зон исходного поражения, в качестве терапии «спасения» может быть успешно проведено лечение по схеме ВЕАСОРР-эскалированный [22, 23].

Уровень доказательности IV (уровень достоверности B).

С молодыми больными в случае рецидива после аутологичной трансплантации стволовых клеток и при сохранной химиочувствительности опухоли следует обсуждать возможность проведения режимов сниженной токсичности с последующей аллогенной трансплантацией стволовых клеток крови. Однако этот метод лечения стандартом не является и должен проводиться в рамках исследовательских протоколов [24].

У больных, не являющихся кандидатами на высокодозную химиотерапию, а также с паллиативной целью возможно использование различных режимов, в том числе гемцитабин**- и CCNU-содержащих, бендамустина** в монорежиме, и/или локальной лучевой терапии, что позволяет у части больных получить достаточно длительные ремиссии, удовлетворительное качество жизни и хорошие показатели длительной выживаемости [25, 21]. Выбор терапии для этих больных всегда индивидуален.

У больных с цитопенией с паллиативной целью возможно использование различных метрономных режимов на фоне сопроводительной терапии. Такой подход позволяет у части больных достичь удовлетворительного качества жизни даже без достижения ремиссии [26].

Рекомендовано: у больных классической ЛХ при неудаче ВДХТ с аутоТГСК, или получивших не менее 2-х режимов химиотерапии без эффекта, использование брентуксимаба ведотина в монорежиме, преимуществено для подготовки к ВДХТ с аутоТГСК (если она не была выполнена), или к аллогенной трансплантации [27].

Уровень доказательности II (уровень достоверности A).

Комментарий: При использовании брентуксимаба в качестве подготовки к трансплантации длительность лечения ограничивается выявлением чувствительности опухоли к препарату – обычно 4-8 курсов. Для больных не кандидатов для ВДХТ с аутоТГСК и аллогенной трансплантации длительность терапии брентуксимабом составляет 8-16 курсов в случае ответа на лечение.

Уровень доказательности II (уровень достоверности A).

В настоящее время активно исследуются другие новые терапевтические молекулы, антитела и иммунотоксины. Пациенты с рецидивом заболевания или прогрессированием, которым может быть проведена терапия новыми препаратами, должны получать их только в рамках исследовательских программ [28].

3.4 Лечение нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием

Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием (НЛХЛП) не является вариантом классической лимфомы Ходжкина. Это самостоятельная редкая (заболеваемость 1,5 на 1 000 000) лимфома с иным, чем у классической ЛХ, иммунофенотипом (см. раздел «диагностика ЛХ»), иной клинической картиной и индолентным течением. В отличие от классической ЛХ, при распространенных стадиях и поражениии лимфоидных органов ниже диафрагмы заболевание имеет тенденцию к трансформации в богатую Т-клетками ДВККЛ [29].

Уровень доказательности III (уровень достоверности В).

Уровень доказательности I (уровень достоверности В).

Коментарии: При наличии массивного опухолевого поражения, а также при III-IV стадиях заболевания целесообразно применять химиолучевое лечение ± ритуксимаб** [32]. Существовавшая до последнего времени практика лечения НЛХЛП по тем же принципам, что и при лечении классической лимфомы Ходжкина (преимущественно по схеме ABVD), в последнее время подвергается сомнению. Лечение рекомендуется проводить по схемам R-CHOP, R-CVP, что снижает риск трансформации в богатую Т-клетками ДВККЛ. Лучевая терапия должна проводиться в СОД 30-36 Гр.

Лучевая терапия больным лимфомой Ходжкина с лимфоидным преобладанием проводится на зоны исходно поражённых лимфатических узлов, определяемых по данным ПЭТ, с отступами 2-5см. При невозможности выполнения ПЭТ до начала лечения объём лучевой терапии определяется по данным исходных УЗИ, КТ.

В связи с высоким риском трансформации в ДВККЛ биопсия лимфатического узла при выявлении рецидива, особенно у больных с поражением лимфоидных органов ниже диафрагмы, является обязательной.

Уровень доказательности III (уровень достоверности В).

Уровень доказательности II (уровень достоверности A).

В настоящее время нет данных, позволяющих определить преимущество какого-либо терапевтического подхода при лечении рецидивов. Рекомендуется индивидуализированное лечение.

3.6 Лимфома Ходжкина и пожилой возраст

Выбор программы лечения для больных старше 60 лет всегда представляет большие трудности и остается индивидуальным в значительно большей степени, чем у более молодых больных. Следует помнить, что контроль над ЛХ для этих больных имеет первостепенное значение, так как любые программы второй линии для них связаны с высоким риском или невозможны в силу возраста или высокой коморбидности. С другой стороны, учитывая прогнозируемую популяционную выживаемость людей старше 60 лет, выбор терапии должен проводиться с учетом переносимости и сохранения качества жизни [38].

Имеющаяся сердечная патология и/или риск развития кардиальных осложнений требуют проведение программ без антрациклиновых агентов, например, ChlVPP (хлорамбуцил**, винбластин**, прокарбазин**, преднизолон**). Также следует минимизировать объем лучевой терапии на область средостения.

С целью снижения риска кардиотоксических осложнений применения доксорубицина возможна замена последнего на менее кардиотоксичные – митоксантрон или идарубицин (из расчета: доксорубицин** 50 мг/м2 – митоксантрон или идарубицин 12 мг/м2, доксорубицин 25 мг/м2 – митоксантрон** или идарубицин** 5 мг/м2).

Кроме того, с целью минимизации риска миелотоксических осложнений или при коморбидной отягщенности возможно применение программ CHOP-21 и CVP. В крайних случаях пациентам, имеющим серьезные противопоказания к назначению полихимиотерапии, можно назначать метрономную терапию типа РЕРС или монохимиотерапию агентами, активными против ЛХ. Кратность назначения и курс в данном случае будут зависеть от эффективности и токсических осложнений. Применяются винбластин** по 10 мг в/в 1 раз в 10 дней, монотерапия этопозидом** по 50 мг/м2 или эндоксаном по 50 – 150 мг перорально, курсами по 7 – 14 дней под контролем показателей общего анализа крови.

Лучевая терапия в дозе 26-30 Гр назначается на остаточные очаги опухоли с консолидирующей целью и может иметь самостоятельное значение при I-II стадиях без дополнительных факторов риска. Однако применять лучевую терапию на лимфатические коллекторы брюшной полости и паховые области следует с учетом коморбидности.

3.7 Лучевая терапия в лечении больных лимфомой Ходжкина

Основной чертой лучевой терапии как неотъемлемой части мультимодального лечения больных лимфомой Ходжкина в настоящее время стало уменьшение её объёмов и подведенных доз. ЛТ проводится после завершения программы химиотерапии (ХТ). Оптимальный интервал между окончанием ХТ и началом лучевой терапии – 2-4 недели (но не более 6 недель).

До начала ХТ при наличии полной информации об объеме исходного поражения рекомендуется совместная консультация гематологов-онкологов и радиологов. Особо должны быть выделены зоны сомнительного или вероятного поражения, лечебная тактика в отношении которых должна быть предварительно согласована и повторно обсуждена после окончания ХТ. Выбор объёма лучевой терапии определяется с учётом данных ПЭТ-КТ.

При поражении лимфатических узлов средостения целесообразно рекомендовать проведение 3D конформной ЛТ с задержкой дыхания на вдохе («респираторный гейтинг») для снижения лёгочной и кардиальной токсичности.

При наличии остаточных крупных или ПЭТ+ лимфатических узлов целесообразно подведение ЛТ в СОД 30 Гр на зоны исходно больших конгломератов + «буст» 6 Гр (в зависимости от результатов ПЭТ-КТ).

3.7.1.Объёмы лучевой терапии.

Объёмом при проведении ЛТ с целью консолидации являются зоны исходного поражения. В качестве макроскопического объема поражения (GTV – gross tumor volume) принимается прехимиотерапевтический объём поражения, который наиболее достоверно определяется при наличии исходного ПЭТ-КТ [40]. При планировании необходимо проводить слияние изображений ПЭТ-КТ или МРТ и КТ при симуляции. На выбор клинического объема мишени (CTV – clinical target volume) влияет качество полученных изображений, потенциальное субклиническое распространение, ограничение со стороны смежных органов. Если поражённые узлы находятся на расстоянии 5 см, то лечение проводится раздельными объёмами. При расположении опухоли в средостении или верхних отделах брюшной полости необходимы дополнительные отступы 1,5-2 см на движение опухоли [41].

GTV для «буста» на остаточные/ПЭТ+ очаги определяется с помощью ПЭТ/КТ, МРТ.

В исследовании Christian Fiandrа с соавторами были сравнены дозииметрические характеристики у больных ранними стадиями ЛХ при различных техниках проведения ЛТ после 3-4 курсов ABVD (2008-2009 гг.). При анализе индексов конформности и гетерогенности авторами сделан вывод о том, что использование современных технологий проведения ЛТ позволяет избежать появления лучевых повреждений нормальных тканей [42].

4. Реабилитация

Реабилитация пациентов, получавших лечение по поводу лимфопролиферативных заболеваний, остается мало изученной проблемой. Это обусловлено несколькими обстоятельствами:

велики различия в характеристиках пациентов: дети, молодые пациенты, пожилые и соматически отягощенные пациенты;

большое разнообразие применяемых терапевтических подходов с различным профилем токсичности: иммунологическая токсичность при применении антител, миелотоксичность и другие варианты токсичности цитостатиков; кардиотоксичность антрациклинов, реакция трансплантат-против-хозяина после алло-ТГСК, непосредственные и отдаленные нежелательные явления лучевой терапии и т.д.;

лечение осуществляется на различных этапах течения и лечения заболевания: межкурсовые интервалы в процессе лечения, состояние после перенесенной высокодозной терапии с ТГСК, полная или частичная ремиссия после завершения терапии и т.д.

Это требует индивидуализации при разработке реабилитационных мероприятий для каждого клинического случая. К сожалению, в мировой практике до сегодняшнего дня не было проведено ни одного клинического исследования, специально посвященного вопросам реабилитации пациентов, получивших терапию по поводу лимфопролиферативного заболевания [43, 44].

Это позволяет обоснованно считать, что в настоящее время единственной возможной рекомендацией остается симптоматическое и патогенетическое лечение нежелательных явлений, развившихся в результате противоопухолевой терапии. Этим вопросам посвящены отдельные разделы данных рекомендаций.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Оценка эффективности лечения должна быть проведена после 2, 4 циклов полихимиотерапии, после окончания химиотерапевтического этапа и после завершения всей программы лечения. Результаты лечения должны оцениваться в соответствии со стандартными критериями ответа на лечение для лимфом [34].

В случае достижения полной ремиссии регулярный осмотр и опрос пациента, исследование лабораторных данных, рентгенологический контроль органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости и периферических лимфатических коллекторов должны проводиться в течение первого года каждые 3 месяца, 2-го года – каждые 6 месяцев, в дальнейшем – ежегодно.

Для пациентов, получивших облучение шейно-надключичных лимфатических коллекторов, ежегодно в течение 5 лет рекомендуется исследование функции щитовидной железы (уровень тиреостимулирующего гормона) и при необходимости – консультация эндокринолога.

Для подтверждения полноты ремиссии при первом контрольном обследовании через 3 месяца после окончания лечения должна быть выполнена КТ всех зон исходного поражения с контрастированием и другие радиологические исследования, проводившиеся в процессе диагностики и лечения. Возможно, но не обязательно, выполнение ПЭТ для подтверждения полноты ремиссии при остаточных опухолевых массах, превышающих 2,5 см. В дальнейшем КТ рекомендуется выполнять при подозрении на рецидив, но выполнение ПЭТ при наблюдении за больным не рекомендуется.

При каждом контрольном визите пациентов необходимо тщательно опрашивать на предмет выявления симптомов, свидетельствующих о поздней токсичности проведенного лечения. Следует помнить, что риск развития кардиотоксичности остается высоким в течение 10 лет после лучевой терапии на область средостения, когда часто встречается ускоренное развитие коронарной патологии [35].

Рекомендуется регулярный скрининг для исключения второго онкологического заболевания (например, маммография для женщин, получивших ЛТ на средостение в возрасте до 30 лет) [36].

В случае сокращения опухолевой массы менее чем на 75% от исходных размеров, определенных по сумме двух наибольших ее диаметров, стабилизации или прогрессировании заболевания необходимо провести полное рестадирование, а при сомнении в выраженности эффекта лечения – биопсию остаточной опухоли. Продолжить лечение следует в соответствии с результатами рестадирования и исследования биопсийного материала.

ПЭТ-исследование, проведенное после окончания терапии, позволяет обнаружить персистенцию опухолевой ткани, особенно, если ПЭТ выполнялось и до начала лечения. В клинических исследованиях ПЭТ, выполненная после 2-3 циклов полихимиотерапии, позволила выделить группу больных с плохим прогнозом [8]. Однако стратификация пациентов на основании данных ПЭТ может применяться только в рамках протоколов клинических исследований и не может считаться стандартным подходом.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии качества

Уровень достоверности доказательств

Уровень убедительности рекомендаций

Оценка выполнения да/нет

Выполнена биопсия лимфоузла (очага поражения) с цитологическим, морфологическим, иммуногистохимическим иследованиями

Выполнен клинический анализ крови (гемоглобин, эритроциты, тромбоциты, лейкоциты, лейкоцитарная формула)

Выполнен биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, мочевая кислота, АЛТ, АСТ, общий и прямой билирубин, холестерин, ЛДГ, щелочная фосфатаза, электролиты, кальций)

Выполнено КТ/УЗИ/МРТ грудной полости, брюшной полости, малого таза, дополнительных очагов поражения

Выполнена двусторонняя трепанобиопсия с гистологическим исследованием костного мозга,

Источник