нейтропения младенческая код мкб 10
Другие болезни крови и кроветворных органов (D70-D77)
При необходимости идентифицировать лекарственное средство, вызвавшее нейтропению, используют дополнительный код внешних причин (класс XX).
Исключена: преходящая неонатальная нейтропения (P61.5)
Фиброз селезенки при шистосомозе [бильгарциозе] (B65.-†)
Алфавитные указатели МКБ-10
Внешние причины травм — термины в этом разделе представляют собой не медицинские диагнозы, а описание обстоятельств, при которых произошло событие (Класс XX. Внешние причины заболеваемости и смертности. Коды рубрик V01-Y98).
Лекарственные средства и химические вещества — таблица лекарственных средств и химических веществ, вызвавших отравление или другие неблагоприятные реакции.
В России Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) принята как единый нормативный документ для учета заболеваемости, причин обращений населения в медицинские учреждения всех ведомств, причин смерти.
МКБ-10 внедрена в практику здравоохранения на всей территории РФ в 1999 году приказом Минздрава России от 27.05.97 г. №170
Выход в свет нового пересмотра (МКБ-11) планируется ВОЗ в 2022 году.
Сокращения и условные обозначения в Международой классификации болезней 10-го пересмотра
БДУ — без дополнительных уточнений.
НКДР — не классифицированный(ая)(ое) в других рубриках.
† — код основной болезни. Главный код в системе двойного кодирования, содержит информацию основной генерализованной болезни.
* — факультативный код. Дополнительный код в системе двойного кодирования, содержит информацию о проявлении основной генерализованной болезни в отдельном органе или области тела.
Нейтропении у детей
Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
[1], [2]
Код по МКБ-10
Причины нейтропении у детей
Причины нейтропений разделяют на 3 основные группы.
Возможны сочетания вышеуказанных этиологических факторов. Синдромы нейтропений характерны для многих заболеваний крови [острые лейкозы, апластические анемии, миелодиспластический синдром], соединительной ткани, первичных иммунодефицитных состояний, вирусных и некоторых бактериальных инфекций.
Циклическая нейтропения. Редкое (1-2 случая на 1 000 000 населения) аутосомно-рецессивно наследуемое заболевание. Семейные варианты циклической нейтропений имеют доминантный тип наследования и дебютируют, как правило, на первом году жизни. Встречают спорадические случаи в любом возрасте.
В основе циклической нейтропений лежит нарушение регуляции гранулопоэза с нормальным, даже повышенным содержанием колониестимулирующего фактора в период выхода из криза. У больных циклической нейтропенией описана мутация гена эластазы нейтрофилов, но в целом механизм развития циклической нейтропений неоднороден.
[3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],
Симптомы нейтропений у детей
Клиническая картина нейтропений обусловлена, прежде всего, выраженностью нейтропении, а течение болезни зависит от её причины и формы. Лёгкие нейтропений могут протекать бессимптомно или у больных возникают частые острые вирусные и локализованные бактериальные инфекции, хорошо поддающиеся стандартным методам лечения. Среднетяжёлые формы характеризуются частыми рецидивами локализованной гнойной инфекции и ОРВИ, рецидивирующими инфекциями ротовой полости (стоматитом, гингивитом, пародонтозом). Может быть бессимптомное течение, но с агранулоцитозом. Тяжёлые нейтропении характеризуются общим тяжёлым состоянием с интоксикацией, лихорадкой, частыми тяжёлыми бактериальными и грибковыми инфекциями, некротическими поражениями слизистых оболочек, реже кожи, деструктивными пневмониями, высоким риском развития сепсиса и высокой летальностью при неадекватном лечении.
Диагностика нейтропении
Диагностика нейтропений основана на данных анамнеза болезни, оценке семейного анамнеза, клинической картины, показателей гемограмм в динамике. Дополнительные исследования, позволяющие диагностировать этиологию и формы нейтропений, включают:
Диагноз циклической нейтропений документируют результатами анализов крови 2-3 раза в нед на протяжении 6 нед, исследование миелограммы не требуется.
[11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18]
«Клинические рекомендации «Приобретенные нейтропении» (утв. Минздравом России)
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
МКБ 10: D72.8, D72.9, P61.5, D70
Год утверждения (частота пересмотра): 2018 (пересмотр каждые 3 года)
— Доброкачественная нейтропения детского возраста
— Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
Термины и определения
1. Краткая информация
1.2 Этиология и патогенез
Механизмы развития приобретенной нейтропении включают нарушение продукции гранулоцитов или их разрушение. Первый механизм наиболее часто встречается при нейтропении, индуцированной полихимиотерапией (ПХТ) (в ходе лечения онкологических и системных аутоиммунных заболеваний), однако ПХТ-индуцированные аплазии кроветворения не рассматриваются в данных клинических рекомендациях. Также нарушение продукции гранулоцитов (и других клеток крови) отмечается при приобретенных апластических состояниях, которые рассматриваются отдельно (см. соответствующие клинические рекомендации). Тем не менее, приобретенная нейтропения, индуцированная другими препаратами, встречается достаточно часто в педиатрической и, особенно, терапевтической практике. Данный вид нейтропении носит смешанный характер.
Многие лекарственные препараты (см. Приложение Г), выступая в роли гаптенов, опосредуют разрушение нейтрофилов или их предшественников иммунной системой. В этом случае нейтропения развивается в среднем на 15-е сутки после начала приема препарата [2].
К транзиторным нейтропениям неонатального возраста можно отнести нейтропению вследствие преэклампсии и эклампсии беременных. Патогенез данной нейтропении неизвестен, возможно есть связь с недостаточностью плацентарного кровотока [3]. У недоношенных детей с низкой массой тела также может наблюдается нейтропения.
У некоторых новорожденных может отмечаться нейтропения в результате сепсиса, например, вследствие внутриутробного инфицирования, патогенез данной нейтропении связан с избыточной выработкой нейтрофилов на фоне воспалительного процесса и последующем истощении костного мозга [4].
Первичная иммунная нейтропения (ИН)
Существует три вида иммуноопосредованных первичных нейтропений: аллоиммунная, изоиммунная и аутоиммунная нейтропения [5].
Изоиммунная нейтропения развивается у детей, рожденных от матерей, страдающих аутоиммунной нейтропенией. Она обусловлена трансплацентарным переносом уже существующих антител класса IgG от матери [10]. Эти антитела могут вызывать агранулоцитоз с риском тяжелых инфекций, аналогичных аллоиммунной нейтропении. При подозрении на данный генез нейтропении необходимо исследование абсолютного количества нейтрофилов у матери ребенка. В большинстве случаев диагноз подтверждается при наличии нейтропении у матери.
Диагноз основан на выявлении антигранулоцитарных антител, однако было показано, что, даже при комбинации различных тестов (например, иммунофлуоресцентного и агглютининового), у значимой части пациентов аутоантитела не выявлены. Нейтропения у таких пациентов классифицируется как «идиопатическая», однако в большинстве случаев подразумевается ее иммунный механизм [9, 12].
В костном мозге пациентов с ИН гранулоцитарный росток, как правило, имеет нормальный или повышенный клеточный состав. В некоторых случаях отмечается так называемый «обрыв созревания», однако это всегда достаточно поздний обрыв, на стадии зрелых форм. В некоторых случаях можно выявить макрофаги, фагоцитирующие примированные антителами гранулоциты [13].
Диагноз «идиопатическая нейтропения» устанавливается при исключении (или недостаточных данных для постановки) всех других вышеперечисленных причин нейтропенических состояний [13].
Частота встречаемости изоиммунной нейтропении составляет 2/1000 живых новорожденных [6]. Первичная аутоиммунная нейтропения встречается с частотой 1/100 000 населения, однако предполагаемая частота может быть гораздо выше, в связи с затруднениями в диагностике иммунной нейтропении [9, 16].
1.4 Кодирование по МКБ 10
Выделяют по длительности течения нейтропении:
По степени выраженности нейтропения делится [17]
«Клинические рекомендации «Приобретенные нейтропении» (утв. Минздравом России)
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: D72.8, D72.9, P61.5, D70
Год утверждения (частота пересмотра): 2018
Возрастная категория: Взрослые, Дети
Разработчик клинической рекомендации
— Национальное общество детских гематологов, онкологов
— Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов
— Национальная ассоциация Экспертов в области Первичных Иммунодефицитов
— Доброкачественная нейтропения детского возраста
— Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
Термины и определения
1. Краткая информация
1.2 Этиология и патогенез
Механизмы развития приобретенной нейтропении включают нарушение продукции гранулоцитов или их разрушение. Первый механизм наиболее часто встречается при нейтропении, индуцированной полихимиотерапией (ПХТ) (в ходе лечения онкологических и системных аутоиммунных заболеваний), однако ПХТ-индуцированные аплазии кроветворения не рассматриваются в данных клинических рекомендациях. Также нарушение продукции гранулоцитов (и других клеток крови) отмечается при приобретенных апластических состояниях, которые рассматриваются отдельно (см. соответствующие клинические рекомендации). Тем не менее, приобретенная нейтропения, индуцированная другими препаратами, встречается достаточно часто в педиатрической и, особенно, терапевтической практике. Данный вид нейтропении носит смешанный характер.
Многие лекарственные препараты (см. Приложение Г), выступая в роли гаптенов, опосредуют разрушение нейтрофилов или их предшественников иммунной системой. В этом случае нейтропения развивается в среднем на 15-е сутки после начала приема препарата [2].
К транзиторным нейтропениям неонатального возраста можно отнести нейтропению вследствие преэклампсии и эклампсии беременных. Патогенез данной нейтропении неизвестен, возможно есть связь с недостаточностью плацентарного кровотока [3]. У недоношенных детей с низкой массой тела также может наблюдаться нейтропения.
У некоторых новорожденных может отмечаться нейтропения в результате сепсиса, например, вследствие внутриутробного инфицирования, патогенез данной нейтропении связан с избыточной выработкой нейтрофилов на фоне воспалительного процесса и последующем истощении костного мозга [4].
Первичная иммунная нейтропения (ИН)
Существует три вида иммуноопосредованных первичных нейтропений: аллоиммунная, изоиммунная и аутоиммунная нейтропения [5].
Изоиммунная нейтропения развивается у детей, рожденных от матерей, страдающих аутоиммунной нейтропенией. Она обусловлена трансплацентарным переносом уже существующих антител класса IgG от матери [10]. Эти антитела могут вызывать агранулоцитоз с риском тяжелых инфекций, аналогичных аллоиммунной нейтропении. При подозрении на данный генез нейтропении необходимо исследование абсолютного количества нейтрофилов у матери ребенка. В большинстве случаев диагноз подтверждается при наличии нейтропении у матери.
Диагноз основан на выявлении антигранулоцитарных антител, однако было показано, что, даже при комбинации различных тестов (например, иммунофлуоресцентного и агглютининового), у значимой части пациентов аутоантитела не выявлены. Нейтропения у таких пациентов классифицируется как «идиопатическая», однако в большинстве случаев подразумевается ее иммунный механизм [9, 12].
В костном мозге пациентов с ИН гранулоцитарный росток, как правило, имеет нормальный или повышенный клеточный состав. В некоторых случаях отмечается так называемый «обрыв созревания», однако это всегда достаточно поздний обрыв, на стадии зрелых форм. В некоторых случаях можно выявить макрофаги, фагоцитирующие примированные антителами гранулоциты [13].
Диагноз «идиопатическая нейтропения» устанавливается при исключении (или недостаточных данных для постановки) всех других вышеперечисленных причин нейтропенических состояний [13].
Частота встречаемости изоиммунной нейтропении составляет 2/1000 живых новорожденных [6]. Первичная аутоиммунная нейтропения встречается с частотой 1/100 000 населения, однако предполагаемая частота может быть гораздо выше, в связи с затруднениями в диагностике иммунной нейтропении [9, 16].
Выделяют по длительности течения нейтропении:
По степени выраженности нейтропения делится [17]
Тяжелая врожденная нейтропения у детей. Клинические рекомендации.
Тяжелая врожденная нейтропения у детей
Оглавление
Ключевые слова
Тяжелая врожденная нейтропения
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
Острый миелобластный лейкоз
Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток
Список сокращений
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
КТ — компьютерная томография
ЛПУ — лечебно-профилактическое учреждение
МЗ — Министерство здравоохранения
МКБ-10 — Международная классификация болезней 10-го пересмотра
МРТ —магнитно-резонансная томография
ПЦР — полимеразная цепная реакция
ХС- Х-сцепленный тип наследования
Термины и определения
Агранулоцитоз – снижение уровня нейтрофилов в периферической крови менее 0,5х109/л
Нейтропения – снижение уровня нейтрофилов в периферической крови менее 1,5х109/л (для детей первого года жизни – менее 1,0 х109/л)
Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток – метод лечения некоторых наследственных и приобретенных гематологических, онкологических и иммунных заболеваний, основанный на замене собственного, патологического кроветворения больного на нормальное кроветворение донора.
Х-сцепленный тип наследования – наследование мутации генов, расположенных на Х хромосоме. При этом лица женского пола как правило являются бессимптомными носителями, а заболеванием страдают лишь лица мужского пола.
1. Краткая информация
1.1 Определение
Одна из разновидностей ТВН – Циклическая нейтропения (ЦН). ЦН отличается периодичностью снижения нейтрофилов: во время 3–5-дневнои? неи?тропеническои? фазы АКН снижается до уровня 200 кл/мкл, а в оставшееся время восстанавливается до нормы. Клинически ЦН протекает более благоприятно, инфекции возникают, как правило, только во время неи?тропеническои? фазы [2].
1.2 Этиология и патогенез
Тяжелая врожденная нейтропения является генетически гетерогенным заболеванием, показывающий аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и Х-сцепленное наследование [3].
Биаллельные мутации в гене HAX1, кодирующем HCLS-ассоциированный белок X-1 (HAx1) являются причиной развития ТВН, дефицит этого белка приводит к дестабилизации внутреннего потенциала мембраны митохондрии нейтрофила и ослабляет защиту клеток от апоптоза 11.Мутации в гене ELANE выявляются у 60–80% пациентов с ТВН/ЦН [4,5]. Исследования показывают, что экспрессия мутантного гена ELANE приводит к неправильному фолдингу белка (процесс спонтанного сворачивания полипептидной цепи в уникальную нативную пространственную структуру), вследствие чего он накапливается в клетке, вызывая апоптоз развивающихся миелоидных клеток и, в конечном итоге, приводит к неэффективному миелопоэзу 8.
Одной из редких форм ТВН является Х-сцепленная тяжелая врожденная нейтропения, вызванной мутацией в гене WAS (ген синдрома Вискотта-Олдрича). Ее гематологические и инфекционные особенности напоминают ТВН имеющие мутации в гене ELANE, но без выраженного моноцитоза. Несмотря на агранулоцитоз, в некоторых случаях данное заболевание диагностируется только в зрелом возрасте, подразумевая, что некоторые пациенты имеют ограниченные инфекционные осложнения. Фенотип этих пациентов полностью отличается от таковой у пациентов с классической формой синдрома Вискотта-Олдрича, для которого характерно иммунодефицитное состояние, тромбоцитопения, атопический дерматит. В отличие от синдрома Вискотта-Олдрича, при Х-суепленной ТВН мутации гена WAS расположены в GTP-связывающем домене. Они нарушают аутоингибирующую конформацию белка WASP и приводят к наличию несвернутого белка с усиленной актин-полимеразной активностью, что приводит к раннему апоптозу миелоцитов в костном мозге [13].
На сегодняшний день другие механизмы других вариантов ТВН не до конца изучены.
Кроме того, больные с ТВН имеют высокий риск развития миелодиспластичского синдрома (МДС) и острой миелоидной лейкемии (ОМЛ). У части больных с ТВН ответ даже на крайне высокие дозы ГКСФ отсутствует, что, наряду со случаями развития МДС\ОМЛ, является свидетельством особенно тяжелого течения заболевания и показанием к ТГСК [14]. Соматические мутации в генах CSF3R, RAS и RUNX1 связаны с развитием МДС и ОМЛ у больных ТВН, однако биологическая основа биохимических различий в риске развития лейкемии для ЦН и ТВН неизвестна [15,16,17].
1.3 Эпидемиология
Встречаемость ТВН составляет приблизительно 1 случаи? на 1 мл. населения. Представители обоих полов заболевают с одинаковой частотой [18].
1.4 Кодирование по МКБ-10
1.5 Классификация
Также ТВН можно классифицировать в зависимости от типа наследования:
По степени выраженности нейтропения делится:
средне-тяжелую – число нейтрофилов 500-1000 кл/мкл
тяжелую (агранулоцитоз) – число нейтрофилов менее 500 кл/мкл [18].
2. Диагностика
2.1 Жалобы и анамнез
Основными жалобами при ТВН являются рецидивирующие инфекционные заболевания, такие как отиты, тонзиллиты, стоматиты, рецидивирующее течение гингивита, инфекционные поражения кожи (омфалит, абсцессы, фурункулы), пневмония, не мотивированная лихорадка, реже сепсис, менингит.
При сборе семейного анамнеза врожденную нейтропению можно заподозрить при склонности родственников к частым тяжелым инфекционным заболеваниям, ранней потере зубов у членов семьи, наличие в семейном анамнезе случаев смертей детей в раннем возрасте от инфекций. Близкородственный брак между родителями увеличивает вероятность аутосомно-рецессивной патологии.
При опросе родителей следует уточнить сроки возникновения, частоту и тяжесть проявления инфекционных заболеваний у ребенка (омфалита, парапроктита, кожных абсцессов, острых лимфаденитов, стоматитов, гингивитов, отитов, бронхопневмоний и инфекций других локализаций), эпизодов немотивированной лихорадки, сроки и частоту госпитализаций в стационары. Опросить, как у ребенка заживают раны после порезов, ссадин, травм.
При оценке результатов предыдущих анализов крови пациента уточнить возраст, когда было впервые обнаружено снижение АКН в периферической крови, продолжительность и степень нейтропении. Все клинические анализы крови пациента желательно представить в виде таблицы [19].
2.2 Физикальное обследование
Из-за перенесенных частых инфекций дети могут отставать в физическом развитии. Возможны эпизоды лихорадки без очевидного очага инфекции.
Важно обратить внимание на наличие кожных сыпей, фурункулов, кожных абсцессов.
Стоматиты, частые гингивиты приводят к расшатыванию и ранней потере зубов.
Для больных ТВН характерно развитие локализованной или генерализованной лимфоаденопатии. Роме того, у больных часто встречаются инфекционные лимфадениты.
Спленомегалия иногда развивается при длительном применении Г-КСФ у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией. [19, 20]
2.3 Лабораторная диагностика
Рекомендовано проведение Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой и определением СОЭ [19,20].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарии: В каждом анализе рассчитывать АКН. Если нейтропения выявлена на фоне инфекционного заболевания, повторить клинический анализ крови дважды, через 1 и 2 недели после выздоровления от инфекции. При подозрении на циклическую нейтропению анализ крови берется 3 раза в неделю в течение 6 недель
Биохимический анализ крови с обязательным исследованием мочевины, креатинина, билирубина, АлТ, АсТ, ЛДГ, ЩФ, глюкозы [19, 20]
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Определение АТ к мембране нейтрофилов 19.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2).
Серологическое исследование на гепатиты А, В, С, D, ВИЧ, ВЭБ, парвовирус. При необходимости для верификации инфекции возможно использование ПЦР-диагностики [19, 20].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Посевы с определением антибиотикочувствительности из очагов инфекции (включая посев крови и мочи при соответствующей симптоматике). 20
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).
Копрология при подозрении на болезни обмена [19,20 ].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: рекомендованы для исключения нейтропении в составе других ПИДС [19,20 ].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: Костный мозг аспирируется из 2-3 анатомических точек. Для пункций используются передние и задние гребни крыльев подвздошных костей. Стернальная пункция вследствие высокого риска повреждения органов грудной клетки, в частности сердца с последующей его тампонадой, у детей ЗАПРЕЩЕНА! У детей в возрасте до года возможно использование для пункции бугристости большеберцовой кости. При циклической нейтропении пункцию костного мозга проводить во время нейтропенической фазы
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 1).
2.4 Инструментальная диагностика
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
3. Лечение
3.1 Консервативное лечение
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: Г-КСФ выпускается в формах ленограстим/филграстим. Терапия Г-КСФ направлена на поддержание концентрации нейтрофилов более 1000 кл/мкл. Дозировка и кратность введения подбирается индивидуально.Обычно препарат вводится в начальной дозе 5 мкг/кг массы тела один раз в день. При отсутствии ответа примерно каждые 7 дней ежедневная доза увеличивается на 10 мкг/кг/сут до того времени, когда количество нейтрофилов в периферической крови достигнет 1000-1500 кл/мкл. Далее возможное изменение интервалов введения препарата (ежедневно, через день, 2 раза в неделю и т.д.). Подобранные доза и режим вввдения используется длительно (пожизненно), в связи с чем рекомендовано проведение обучение родителей пациента и самого пациента самостоятельному введению Г-КСФ.
При циклической нейтропении дозировка препарата 5-10 мкг/кг/сут может вводиться через день, 2 раза в неделю или еженедельно.
Препарат вводится подкожно, рекомендуемые места инъекций – околопупочная область, наружная часть плеча и бедра. Рекомендуется чередовать места инъекций.
К побочным реакциям относятся гиперемия и болезненность в месте инъекции, повышение температуры, боль в костях и мышцах, боль в животе. Все эти реакции не требуют отмены препарата, однако часто замена одной формы Г-КСФ на другую приводит к уменьшению побочных эффектов [19, 21].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).
Стратегия терапии
При проведении терапии рекомендовано мониторировать концентрацию нейтрофилов. Во время подбора дозы при терапии Г-КСФ ежедневно забор крови производится через 18 часов после введения, при более редком введении – в день инъекции. Такой режим контроля осуществляется в первые 4-6 недель лечения или до подбора адекватной дозы Г-КСФ. При возникновении инфекции на фоне терапии или без таковой рекомедовано немедленное взятие общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы [23].
3.2 Иное лечение
Отсутствие ответа у пациента (АКН не повышается до 1000-1500/мкл при использовании препарата в дозе 100-120 мкг/кг/cут)
Трансформация врожденной нейтропении в МДС или острый лейкоз.
Обнаружение мутации гена Г-КСФ рецептора и/или цитогенетических аномалий в КМ (трисомия 7 и делеция 7q, моносомия 5 и делеция 5q) [24].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
4. Реабилитация
После установления диагноза, подбора дозы препарата Г-КСФ пациент передается под диспансерное наблюдение педиатра (если есть должность – гематолога/иммунолога) по месту жительства.
Терапия препаратами Г-КСФ проводится амбулаторно, длительно/пожизненно.
Больные и члены их семей должны быть обучены навыкам подкожных инъекций и правилам индивидуальной гигиены
4.1 Периодичность осмотра специалистами, проводившими терапию.
Гематолог, проводивший лечение, после подбора индивидуальной дозы и кратности введения препаратов Г-КСФ, осматривает пациента 1 раз в 3 месяца. При снижении АКН менее 1000 /мкл, возникновении инфекционного заболевания – чаще
4.2 Лабораторные исследования
После подбора дозы и кратности введения препарата Г-КСФ общий клинический анализ крови (обязателен подсчет лейкоцитарной формулы) проводится 1 раз в 1-2 месяца. Анализ крови следует проводить не ранее 18 часов после последнего введения препарата Г-КСФ.
Пункция костного мозга с морфологическим и цитологическим исследованием костномозговых клеток проводится при тяжелой врожденной нейтропении – ежегодно, при циклической нейтропении – при подозрении на развитие онкогематологического заболевания.
Посевы из инфекционных очагов – при инфекционных заболеваниях до назначения антибиотиков.
4.3 Инструментальные исследования.
УЗИ брюшной полости – 1 раз в год
Денситометрия – 1 раз в год
Рентгенография грудной клетки – по показаниям
4.4 Периодичность осмотра специалистами, проводившими терапию.
Гематолог, проводивший лечение, после подбора индивидуальной дозы и кратности введения препаратов Г-КСФ, осматривает пациента 1 раз в 3 месяца. При снижении АКН менее 1000 /мкл, возникновении инфекционного заболевания – чаще.
4.5 Периодичность контрольных осмотров специалистами смежных специальностей.
Осмотр хирурга – 1 раз в год
Осмотр стоматолога – 1 раз в год
Осмотр ЛОР врача – 1 раз в год
4.6 Вакцинация
Вакцинация инактивированными вакцинами проводится по стандартному графику. При возможности заменить живые вакцины на инактивированные. Вакцинация живыми вакцинами при АКН выше 500 кл/мкл
4.7 Возможность хирургического вмешательства
Возможно проведение оперативного вмешательства при получении адекватной дозы Г-КСФ и при АКН более 1500/ мкл и/или на фоне упреждающей антибактериальной терапии.
4.8 Возможность ортодонтического лечения.
При получении адекватной терапии возможна постановка ортодонтического аппарата при отсутствии на нем острых краев и шероховатых поверхностей
4.9 Основные положения при развитии других заболеваний.
В случае лихорадки и/или очагов инфекции – срочная госпитализация в стационар, немедленное назначение антибиотиков широкого спектра действия и коррекция дозы и частоты введения препарата Г-КСФ.
4.10Социальная и психологическая реабилитация[27]
После подбора дозы и кратности введения возможно пребывание в детском коллективе при условии соблюдении пациентов правил личной гигиены и гигиены полости рта.
Возможность путешествий, поездок за границу, пребывания в детском оздоровительном лагере
Ограничена эпидемиологической ситуацией и клинико-лабораторным статусом пациента и возможностью получать препарат Г-КСФ.
Возможность нагрузок и занятий спортом.
Физические нагрузки противопоказаны в период инфекционных заболеваний.
Возможны при условии АКН > 1000/мкл.
Выбор профессии.
При уровне АКН > 1000/мкл ограничений нет. [19,25,26,27]
5. Профилактика и диспансерное наблюдение
Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование семей и пренатальную\преимплантационнцю диагностику, которая проводится с помощью молекулярно-генетического исследования биоптата хориона с выявлением мутации соответствующего гена, что позволяет предотвратить рождение других больных с данным заболеванием в семьях ТВН [28].
6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
В связи с тем, что данные по применению Г-КСФ во время беременности ограничены, не рекомендуется использование этого препарата в первом триместре беременности. Возможна замена на профилактическую антибактериальную терапию.
Критерии оценки качества медицинской помощи
Критерии качества
Уровень достоверности доказательств
Уровень убедительности рекомендаций
Выполнено определение уровня АКН в периферической крови
Проведены КМП, цитогенетического исследования костного мозга
Выполнено молекулярно-генетичсекого исследования в генах: ELANE, HAX1, WASP
Проведена терапия Г-КСФ
Выполнено назначение антибактериальной, противогорибковой терапии с проффилактической целью (при отсутствии ответа на терапию Г-КСФ)
При отсутствие ответа у пациента на Г-КСФ (АКН не повышается до 1000-1500/мкл при использовании препарата в дозе 100-120 мкг/кг/cут, развитие МДС/ОМЛ, обнаружение мутации гена Г-КСФ рецептора и/или цитогенетических аномалий в КМ рекомендовано проведение ТГСК
Список литературы
Welte К., Zeidler С. Severe congenital neutropenia. Hematol Oncol Clin North Am 2009;23(2):307–20
Dale D.C., Welte K. Cyclic and chronic neutropenia. Cancer Treat Res 2011; 157:97–108.
Online Mendelian Inheritance in Man
Welte K, Zeidler C, Dale DC. Severe congenital neutropenia. Semin Hematol. 2006;43(3):189-95.
Ancliff PJ, Gale RE, Liesner R, Hann IM, Linch DC. Mutations in the ELA2 gene encoding neutrophil elastase are present in most patients with sporadic severe congenital neutropenia but only in some patients with the familial form of the disease. Blood. 2001;98(9):2645-50.
K?llner I, Sodeik B, Schreek S, Heyn H, von Neuhoff N, Germeshausen M, et al. Mutations in neutrophil elastase causing congenital neutropenia lead to cytoplasmic protein accumulation and induction of the unfolded protein response. Blood. 2006;108(2):493-500.
Grenda DS, Murakami M, Ghatak J, Xia J, Boxer LA, Dale D, et al. Mutations of the ELA2 gene found in patients with severe congenital neutropenia induce the unfolded protein response and cellular apoptosis. Blood. 2007;110(13):4179-87.
Nanua S, Murakami M, Xia J, Grenda DS, Woloszynek J, Strand M, et al. Activation of the unfolded protein response is associated with impaired granulopoiesis in transgenic mice expressing mutant Elane. Blood. 2011;117(13):3539-47.
Borregaard N. Severe congenital neutropenia: new lane for ELANE. Blood. 2014;123(4):462-3.
Kostmann R. Infantile genetic agranulocytosis; agranulocytosis infantilis hereditaria. Acta Paediatr Suppl 1956;45(Suppl 105):1–78.
Klein C., Grudzien M., Appaswamy G. et al. HAX1 deficiency causes autosomal recessive severe congenital neutropenia (Kostmann disease). Nat Genet 2007;39(1):86-92.
Germeshausen M, Grudzien M, Zeidler C, Abdollahpour H, Yetgin S, Rezaei N, Ballmaier M, Grimbacher B, Welte K, Klein C. Novel HAX1 mutations in patients with severe congenital neutropenia reveal isoform-dependent genotype-phenotype associations. Blood. 2008 May 15;111(10):4954-7
Jean Donadieu, Odile Fenneteau, Blandine Beaupain, Nizar Mahlaoui, and Christine Bellann? Chantelot. Congenital neutropenia: diagnosis, molecular bases and patient management. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6: 26.
Rosenberg PS, Zeidler C, Bolyard AA, et al. Stable long-term risk of leukaemia in patients with severe congenital neutropenia maintained on G-CSF therapy. Br J Haematol 2010; 150:196–199.
Beekman R, Touw IP. G-CSF and its receptor in myeloid malignancy. Blood 2010; 115:5131 – 5136.
Link DC, Kunter G, Kasai Y, et al. Distinct patterns of mutations occurring in de novo AML versus AML arising in the setting of severe congenital neutropenia. Blood 2007; 110:1648 – 1655.
Skokowa J, Steinemann D, Katsman-Kuipers JE, et al. Cooperativity of RUNX1 and CSF3R mutations in severe congenital neutropenia: a unique pathway in myeloid leukemogenesis. Blood 2014; 123:2229 – 2237. Recent important study of mechanisms for progression to AML in patients with ELANE-associated severe congenital neutropenia.
Практическое руководство по детским болезням. Под ред. В.Ф.Кококлиной и А.Г.Румянцева. Имунология детского возраста. Под ред. А.Ю. Щербины и Е.Д. Пашанова. Медпрактика-М, 2006:191-197.
Европейский регистр тяжелой хронической нейтропении – руководство по ведению больных. Электронный ресурс. Доступ: http://www.severe-chronicneutropenia.org/handbooks/handbook_en. pdf. [European Register of Severe Chronic Neutropenia. Guidelines for patient management. Online resource. Access: http://www.severe-chronic-neutropenia.org/ handbooks/handbook_en. Pdf].
Финогенова Н. А., Мамедова Е. А., Половцева Т.В.и др. Критерии диагностики и прогноза нейтропений у детей. Методические рекомендации. Москва 1995г.
Bonilla M.A., Gillio A.P., Ruggeiro M. et al. Effects of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor on neutropenia in patients with congenital agranulocytosis. N Engl J Med 1989;320(24):1574–80.
Grigull L., Pulver N., Goudeva L. et al. G-CSF mobilised granulocyte transfusions in 32 paediatric patients with neutropenic sepsis. Support Care Cancer 2006;14(9):910–6
Е.А. Деордиева, А.Ю. Щербина. Нейтропении в практике детского гематолога/онколога. Онкогематология 2015/1: 67-73.
Ferry C., Ouach?e M., Leblanc T. et al. Hematopoietic stem cell transplantation in severe congenital neutropenia: experience of the French SCN register. Bone Marrow Transplant 2005; 35(1):45–50
Weber D.J., Rutala W.A. Immunization of immunocompromised persons. Immunol Allergy Clin North Am 2003;23(4):605–34
Centers for Disease Control and Prevention. General Recommendations on Immunization. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2011;60(RR-02):1–61
Стратегия медико-психолого-социальной реабилитации детей с гематологическими и онкологическими заболеваниями. Н.Н. Володин, В.Н. Касаткин, Г.Я. Цейтлин, Л.В. Сидоренко, Е.В. Миронова, Н.Н. Митраков, Р.Б. Мирошкин, Д.Д. Щеглова, А.Г. Румянцев. Онкогематология 2015/1: 7-15.
Кузьменко Н.Б., Варламова Т.В., Мерсиянова И.В., Райкина Е.В., Бобрнина В.О., Щербина А.Ю. Молекулярно-генетическая диагностика первичных иммунодефицитных состояний. Вопросы гематологии\онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016; 15(1):10-16
Приложение А1. Состав рабочей группы
Деордиева Екатерина Анатольевна — член Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член международного регистра SCNIR
Щербина Анна Юрьевна — доктор медицинских наук, исполнительный директор Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества иммунодефицитов
Конфликт интересов: нет
Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств
Уровень достоверности
Источник доказательств
Проспективные рандомизированные контролируемые исследования
Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных
Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование
Репрезентативная выборка пациентов
II (2)
Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных
Несколько исследований с небольшим количеством пациентов
Хорошо организованное проспективное исследование когорты
Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне
Результаты не презентативны в отношении целевой популяции
Хорошо организованные исследования «случай-контроль»
III (3)
Нерандомизированные контролируемые исследования
Исследования с недостаточным контролем
Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками
Ретроспективные или наблюдательные исследования
Серия клинических наблюдений
Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
IV (4)
Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные
Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций
Уровень убедительности
Описание
Расшифровка
Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)
Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией
Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)
Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений
Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или
нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)
Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии
Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов
Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой
Порядок обновления клинических рекомендаций – пересмотр 1 раз в 3 года.
Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
Приложение В. Информация для пациентов
Одна из разновидностей ТВН – Циклическая нейтропения (ЦН). ЦН отличается периодичностью снижения неи?трофилов: во время 3–5-дневнои? неи?тропеническои? фазы АКН снижается до уровня 200 кл/мкл, а в оставшееся время восстанавливается до нормы. Клинически ЦН протекает более благоприятно, инфекции возникают, как правило, только во время неи?тропеническои? фазы.
Аутосомно-доминатная ТВН обусловлена мутацией в гене ELANE, наиболее часто встречаемая мутация, приблизительно в 60-70% случаев. При аутосомно-рецессивном типе наследования в стречаются более редкие мутоции в генах: НАХ1, G6PC3, VPS45, JAGN1. Также встречается Х-сцепленная ТВН. При врожденной нейтропении с аутосомно – доминантным типом наследования и при циклической нейтропении риск развития заболевания у ребенка составляет 50%. При врожденной нейтропении с аутосомно – рецессивным типом наследования риск развития заболевания у ребенка составляет 25%.
В связи с чем рекомендовано проведении перенатальной диагности при планировании следующей беременности.
Все больные с врожденной нейтропенией, в связи с риском развития тяжелых жизнеугрожающих инфекций нуждаются в терапии препаратами гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), выпускаемые в формах филграстим или ленограстим. Препарат вводится подкожно, в индивидуально подобранной дозе. Рекомендуемые места инъекций – околопупочная область, наружная часть плеча и бедра. Рекомендуется чередовать места инъекций.
Требования к соблюдению пациентами правил личной гигиены
1 Тщательное, не менее 15 минут, мытье рук (намыливать тыльную, ладонную поверхность и межпальцевые промежутки). Вытирать руки до того, как закрыть кран с водой.
2 Ежедневное мытье под душем.
5 При возникновении афт во рту: 4 раза в день полоскание полости рта дезинфицирующими растворами (например, водным раствором хлоргексидина 0,05%, раствором Braunol или Betaisodon), 1-2 раза в день обработка полости рта вяжущими средствами (Kamillosan), при дефектах слизистой полости рта исключить использование зубных щёток и нитей.
6 Питание: использование пищи, прошедшей термическую обработку. Для питья использовать только бутилированную или кипяченую воду
7 Обязательная личная гигиена родителей и посетителей, исключение контактов с инфекционными больными, исключение посещения людных мест.
8 Избегать употребление ректальных свечей, у девушек использование гигиенических прокладок вместо тампонов.