субфебрильная температура код мкб
Длительный субфебрилитет
Актуальность длительного субфебрилитета
В последнее время наблюдается увеличение частоты длительного субфебрилитета как среди взрослого, так и среди детского населения.
Имеется ряд классификаций длительного субфебрилитета. Согласно одной из них, созданной по этиологическому принципу, выделяют субфебрилитет при заболеваниях внутренних органов и субфебрилитет при патологии нервной системы. Среди болезней внутренних органов, протекающих с длительным субфебрилитетом, выделяют различные болезни воспалительной (инфекционные болезни, диффузные заболевания соединительной ткани, некоторые аллергические заболевания и др.) и невоспалительной (эндокринные болезни, болезни кровеносной системы, опухоли, лекарственная аллергия и др.) природы.
Субфебрилитет при патологии нервной системы могут вызывать органические заболевания, он наблюдается при неврозах и психозах.
Выделяют субфебрилитет неясного происхождения.
Классификация длительного субфебрилитета
Заболевания, сопровождающиеся субфебрилитетом, сгруппировали следующим образом.
Заболевания, не сопровождающиеся воспалительным сдвигом в крови (повышение СОЭ С-реактивного белка):
Заболевания, сопровождающиеся воспалительными изменениями:
Инфекционно-воспалительный субфебрилитет:
1. малосимптомные очаги хронической неспецифической инфекции:
2. трудно выявляемые формы туберкулеза:
3. трудно выявляемые формы более специфических инфекций:
Субфебрилитет иммуновоспалительной природы (обычно речь идет о временно манифестирующих лишь субфебрилитетом заболеваниях с четким иммунным компонентом патогенеза):
Субфебрилитет при лимфопролиферативных заболеваниях:
Длительный субфебрилитет неинфекционный
Диагностическими критериями неинфекционного происхождения, имеющими самостоятельное значение, являются:
Схему этиологии и патогенеза длительного субфебрилитета, имеющего самостоятельное значение, можно представить следующим образом. Чаще всего вирусно-бактериальная инфекция является начальным фактором, приводящим к нарушению теплообмена, связанному с задержкой тепла в организме при нормальной теплопродукции. В дальнейшем первоначальная причина исчезает, но нарушение теплообмена остается. Повышенный сдвиг регулирования теплообмена в гипоталамусе сохраняется, по-видимому, у лиц с измененной реактивностью теплорегулирующих центров. Функциональные нарушения в гипоталамической области через гормональные и метаболические изменения приводят к снижению неспецифических факторов защиты, а это одна из причин подверженности больных длительным субфебрилитетом частым респираторным заболеваниям. В результате у больных как бы образуется замкнутый круг в отношении длительного нарушения теплообмена. Терапия позволяет разорвать этот круг и нормализировать температуру тела.
Высшим центром регуляции вегетативных функций организма, местом взаимодействия нервной и эндокринной систем является гипоталамус.
Его нервные центры регулируют обмен веществ, обеспечивая гомеостаз и терморегуляцию. Клинические проявления, связанные с нарушением гипоталамуса, многообразны. Одним из проявлений может быть достаточно стойкий и длительный субфебрилитет. При подозрении на диэнцефальную природу длительного субфебрилитета желательна консультация невропатолога, возможно, и эндокринолога, принимая во внимание тесную связь гипоталамуса с эндокринной системой.
Длительный субфебрилитет инфекционный
Если субфебрилитет сопровождается воспалительным сдвигом в крови, то необходим целенаправленный поиск заболеваний, обусловливающих повышение температуры, а также лабораторно-инструментальные исследования с привлечением специалистов (кардиологов, эндокринологов, урологов и др.).
Для выявления этих заболеваний проводится исследование крови методом ИФА ( выявление иммуноглобулином М, G), ПЦР с выявлением РНК вирусов.
Особое внимание даже при минимально отягощенном анамнезе следует уделить исключению туберкулеза в связи с тем, что в последние годы во всем мире, резко возросла заболеваемость туберкулезом и устойчивость микобактерий к противотуберкулезным препаратам. Течение заболевания может быть малосимптомным, со слабо выраженными явлениями интоксикации в виде субфебрильной температуры, пониженной работоспособности, потливости, снижения аппетита.
Чаще всего туберкулезом поражаются легкие. Сначала, как правило, кашель бывает сухой или с выделением небольшого количества мокроты. Такое состояние обычно расценивается как банальное простудное заболевание. Конечно, у некоторых больных туберкулез с самого начала может протекать в подострой и острой форме.
Основными методами обнаружения туберкулеза легких являются исследование мокроты на микобактерии туберкулеза и рентгенологическое обследование больных (прицельная рентгенография легких в двух проекциях с особым вниманием на состояние бронхопульмональных лимфатических узлов, наличие кальцинатов в легких, плевральных спаек, что весьма подозрительно на связь субфебрилитета с туберкулезом).
Желудочно — кишечный тракт поражается туберкулезом редко, чаще страдает кишечник, реже — желудок и крайне редко — пищевод. Заболевание может протекать под маской лихорадки неясного генеза, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, злокачественной опухоли, синдрома нарушенного всасывания.
Выявляемые при обзорной рентгенографии брюшной полости и УЗИ обызвествленные мезентериальные лимфатические узлы, кальцинаты, даже милиарные, в печени или селезенке также могут свидетельствовать о связи субфебрилитета с туберкулезом. Не следует забывать и о возможном поражении почек и костей.
Длительный субфебрилитет при лимфопролиферативных заболеваниях
Субфебрилитет как паранеопластическая реакция может быть единственным клиническим проявлением скрыто протекающего злокачественного новообразования.
У лиц молодого и среднего возраста следует исключить абдоминальную форму лимфогранулематоза (динамическое клиническое наблюдение, «нижняя» лимфангиография, инструментальное исследование селезенки), хотя для этих больных более характерна изнуряющая высокая лихорадка, чем субфебрилитет.
Иммуновоспалительный субфебрилитет
Длительным субфебрилитетом и воспалительным сдвигом в крови проявляются эндокардит и заболевания иммуновоспалительной природы (васкулиты, ревматоидный артрит, хронические заболевания печени и др.).
Лечение длительного субфебрилитета
Основной принцип лечения длительного субфебрилитета, имеющего самостоятельное значение, заключается в устранении функциональных расстройств ЦНС в виде нарушения теплообмена. Такие методы лечения, как психотерапия (гипнотерапия, аутогенная тренировка), иглорефлексотерапия, препараты брома, оказывают положительное влияние на этих больных.
При выявлении у больных с длительным субфебрилитетом латентных воспалительных очагов хронической инфекции проводится противовоспалительная терапия.
Односторонний подход к лечению только латентного очага или только нарушения теплообмена в большинстве случаев не дает желаемого эффекта. Дополнительно следует проводить лечение астении, вызываемой длительным нарушением теплообмена. При эмоционально-личностных расстройствах включают психотропные средства и методы психологической коррекции.
Комфортные температурные условия помогают нормализации температуры у больных с длительным субфебрилитетом. Холодовой и тепловой дискомфорт не способствует этому, что подтверждается и сезонными проявлениями длительного субфебрилитета — в летние месяцы температура тела у них нормализуется.
Зона теплового комфорта у больных длительным субфебрилитетом находится в пределах 22-23 °С, зона умеренного напряжения терморегуляции — при 21 и 24 °С.
Лечить больных с длительным субфебрилитетом, имеющим самостоятельное значение, следует обязательно, так как тактика «нейтрального» отношения при наблюдении за этими пациентами неверна. Помимо субъективных страданий (головная боль, повышенная слабость, утомляемость и др.), изменение температурного гомеостазиса сопровождается нарушением в гипофизно-надпочечниковой системе, некоторых неспецифических факторов защиты и др., эти больные часто болеют острыми респираторными заболеваниями.
Лихорадка неясного генеза
Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Иногда встречаются случаи, когда у пациента повышается температура тела (более 38° C) практически на фоне полного здоровья. Такое состояние может быть единственным признаком заболевания, причем многочисленные исследования не позволяют определить какую-либо патологию в организме. В данной ситуации врач, как правило, ставит диагноз – лихорадка неясного генеза, и после этого назначает более детальное обследование организма.
Код МКБ 10
Лихорадка невыясненной этиологии R50 (кроме родовой и послеродовой лихорадки, а также лихорадки новорожденных).
Код по МКБ-10
Причины лихорадки неясного генеза
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]
Симптомы лихорадки неясного генеза
Основным (зачастую и единственным) присутствующим признаком лихорадки неясного генеза считается повышение температурных показателей. На протяжении длительного периода повышение температуры может наблюдаться без сопутствующих симптомов, либо протекать с ознобом, усиленным потоотделением, кардиологическими болями, одышкой.
Температурные показатели могут быть различными, в зависимости от типа лихорадки:
Длительная лихорадка неясного генеза может быть:
Лихорадка неясного генеза у детей
Повышенная температура у ребенка – наиболее распространенная проблема, с которой обращаются к педиатру. Но какую именно температуру у детей следует считать лихорадкой?
Врачи отделяют лихорадку от просто высокой температуры, когда показатели превышают 38°C у грудных детей, и выше 38,6°C – у старших детей.
У большей части маленьких пациентов лихорадка бывает связана с вирусной инфекцией, меньший процент детей болеют воспалительными заболеваниями. Часто такие воспаления затрагивают мочевыводящую систему, либо наблюдается скрытая бактериемия, что в дальнейшем может осложниться сепсисом и менингитом.
Чаще всего возбудителями микробных поражений в детском возрасте становятся такие бактерии:
Наиболее часто микробные инфекции поражают детей в первое полугодие жизни: особенно подвержены таким заболеваниям недоношенные новорожденные.
[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]
Диагностика лихорадки неясного генеза
По результатам лабораторных анализов:
По результатам инструментальных исследований:
Алгоритм диагностики лихорадки неясного генеза вырабатывается доктором в индивидуальном порядке. Для этого у пациента определяется хотя бы один дополнительный клинический или лабораторный симптом. Это может быть заболевание суставов, пониженный уровень гемоглобина, увеличение лимфатических узлов и пр. Чем больше будет обнаружено таких вспомогательных признаков, тем легче будет установить правильный диагноз, сузив круг предполагаемых патологий и определяя целенаправленную диагностику.
[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]
Дифференциальная диагностика лихорадки неясного генеза
Дифференциальный диагноз, как правило, разделяют на несколько основных подгруппы:
При дифференциации обращают внимание не только на симптомы и жалобы пациента на данную минуту, но и на те, которые были до этого, но уже пропали.
Необходимо брать во внимание все болезни, которые предшествовали лихорадке, в том числе и оперативные вмешательства, травмы, психоэмоциональные состояния.
Важно уточнить наследственные особенности, возможность приема каких-либо лекарственных средств, тонкости профессии, недавние путешествия, информацию о сексуальных партнерах, о присутствующих дома животных.
В самом начале диагностики необходимо исключить преднамеренность лихорадочного синдрома – не так уж редко встречаются случаи задуманного введения пирогенных средств, манипуляций с градусником.
Большое значение имеют кожные высыпания, проблемы с сердцем, увеличение и болезненность лимфоузлов, признаки нарушений глазного дна.
[26], [27], [28], [29]
Субфебрильная температура код мкб
Сотрудниками Пензенского государственного университета, кафедры микробиологии, эпидемиологии и инфекционных болезней в данной статье приводится описание разнообразных вариантов лихорадки, а также дифференциально-диагностический алгоритм для поиска причины лихорадки неясного генеза (ЛНГ).
Среди различных заболеваний, сопровождаемых ЛНГ, с которыми встречаются педиатры, распространены генерализованные бактериальные инфекции, системные вирусные инфекции, туберкулез, разнообразные грибковые инфекции, паразитарные инвазии, злокачественные образования, ревматические болезни, кроме того лихорадочные состояния, которые могут быть непосредственно связаны с воздействием лекарственных средств, а также вакцин.
Лихорадка неясного генеза (ЛНГ), в особенности у детей, всегда была, остается и останется актуальной и сложной проблемой, которая требует особого подхода к решению данной проблемы. До настоящего времени ЛНГ является весьма сложной, а зачастую даже загадочной патологией.
ЛНГ – состояние больного, когда повышение температуры тела является единственным проявлением заболевания, которое может оставаться неизвестным даже после проведения множества обследований. ЛНГ – диагноз исключения, который выставляется после проведения всевозможных исследований, когда так и не удалось выявить истинных причин лихорадки.
Известно, что поддержание постоянной температуры тела организма обеспечивается равновесием между теплопродукцией и теплоотдачей, при нарушении данного равновесия возникает лихорадочный синдром. Лихорадку запускают пирогены. Различают экзогенные и эндогенные пирогены. Экзогенные пирогены могут иметь как инфекционную, так и, напротив, неинфекционную природу, они могут являться продуктами метаболизма патогенных микроорганизмов лекарственными средствами и вакцинами. Эндогенные пирогены по-другому можно назвать лейкоцитарным пирогеном, это вещества, поступающие в кровь при разрушении лейкоцитов по тем или иным причинам. Все эти вещества воздействуют на центр терморегуляции, который расположен в гипоталамусе, а точнее, в его передней доле. В результате этого возникает активация механизмов, которые приводят к повышению теплопродукции и подавлению теплоотдачи, а соответственно, возникновению лихорадочного симптома.
Критерии ЛНГ по Р. Б. Тейлору (1992):
Классификация ЛНГ.
Классификация по типам и видам может помочь в дифференцировке, поиске и дальнейшем установлении диагноза.
Этиология.
Лихорадка неясного генеза может возникать из-за большого круга различных заболеваний, это могут быть инфекционные заболевании, неинфекционные, системные заболевание и др.
Этиологическую структуру ЛНГ можно представить следующим образом:
Многие бактериальные инфекции, протекающие с явлением ЛНГ, лежат в основе тяжелых заболеваний, таких как сепсис, инфекционный эндокардит, острый средний отит, мочевая инфекция, абсцесс брюшной полости, остеомиелит и пр. Данные заболевания в основном сопровождаются гектической лихорадкой.
Виновниками системных вирусных заболеваний, сопровождающихся ЛНГ, могут являться вирусы герпеса, парвовирус, энтеровирусы, а в последние годы – ВИЧ, вирусы гепатита А, В, С и т.д. Такая лихорадка чаще носит ремиттирующий или интермиттирующий характер.
При генерализованных кишечных инфекциях: иерсениозной, сальмонеллезной, бруцеллезной, тифозной ‒ первый клинический признак – ЛНГ, протекающая с различными вариантами температурной реакции.
В настоящее время участились случаи возникновения туберкулезной инфекции среди населения, что может на начальных этапах проявляется только лихорадкой. Туберкулезная инфекция при этом может быть как легочной (милиарный туберкулез), так и не легочной. При этом поражаются лимфатические узлы, урогенитальный тракт, кости и многие другие органы.
По некоторым данным, ЛНГ может быть также грибковой этиологии, например кандидоз, фузариоз, актиномикоз. Это могут быть паразитарные инвазии ‒ малярия, токсоплазмоз, лейшманиоз и др. Такая ЛНГ возникает у детей, побывавших в эндемичных районах, тропических странах.
Существует так называемая болезнь кошачьей царапины (БКЦ), впервые она была описана в 1931 г., эта патология тоже может стать причиной ЛНГ. Ее возбудителем является Bartonela henselae, которая передается при укусах и царапинах домашней кошкой. Основной симптом БКЦ – длительная лихорадка. На долю БКЦ приходится около 5 % лихорадочных синдромов.
В круг дифференцируемых заболеваний входит также болезнь Лайма как причинный фактор лихорадки. При болезни Лайма лихорадка отмечается примерно в 66 % случаев, особенно такое бывает в теплое время года, чаще всего после посещения лесов.
Современные исследователи в круг дифференцируемых заболеваний у детей с ЛНГ включают так же и другие заболевания и состояния:
Необходимо отметить, что при инфекционных заболеваниях температура тела достаточно часто реагирует на антибиотики. По мнению многих ученых, с течением времени частота причинных факторов ЛНГ меняется, особенно это заметно в последнее десятилетие.
Лихорадка лекарственного происхождения вызывается многими лекарственными средствами или вакцинами. Особенностью такой лихорадки является отсутствие кожных проявлений, аллергической реакции и эозинофилии, что позволяет отличить ЛНГ от аллергии.
ЛНГ в 10 % случаев обусловлена опухолевыми процессами. Это лейкозы, лимфомы, лимфогранулематоз, нейробластома и много другое.
Существует большая группа неинфекционных заболеваний, которые являются причиной ЛНГ. Это системные заболевания соединительной ткани, ревматические болезни, заболевания кишечника, синдром Мюнхгаузена, центральные терморегуляционные нарушения, сахарный диабет и др.
Диагностику у детей с ЛНГ следует дополнить синдромом Мюнхгаузена, при этом ребенок длительно симулирует у себя наличие гипертермии, провоцируя врачей на многочисленные и ненужные исследования, при подтверждении данного синдрома необходима консультация психотерапевта.
Показано, что различные ревматические заболевания у детей начинаются с изолированного симптома лихорадки, пока не появятся отсроченные клинические проявления.
Диагностический алгоритм.
Диагностический поиск у ребенка с ЛНГ включает следующее:
Лабораторные исследования:
Инструментальные исследования:
Общая оценка состояния ребенка и интерпретация результатов широкого комплексного обследования позволяют исключить многие заболевания, и при дальнейшем обследовании с учетом появления новых клинических проявлений можно выставить окончательный диагноз. Диагноз формулируется во время консилиума в присутствии врачей различных специальностей. Часто больные с диагнозом лихорадка неясного генеза проходят долгий путь обследований для того, чтобы наконец понять причину своего состояния.
Мешкова О. И., Мельников В. Л., Гербель М. Н.
Вестник Пензенского государственного университета № 1
Лихорадка неуточненная
Рубрика МКБ-10: R50.9
Содержание
Определение и общие сведения [ править ]
На состояние температуры тела влияют обусловленные разными причинами изменения теплопродукции и теплоотдачи. Если температура тела повышается до 39 °С, больные обычно испытывают недомогание, сонливость, слабость, головную и мышечные боли. При температуре выше 41,1 °С у детей часто возникают судороги. Если температура повышается до 42,2 °С и выше, то становится возможным возникновение необратимых изменений в ткани мозга, по-видимому, вследствие денатурации белков. Температура выше 45,6 °С несовместима с жизнью.
Этиология и патогенез [ править ]
При нарушении функции терморегуляторного центра в преоптической области гипоталамуса (сосудистые расстройства, чаще кровоизлияния, энцефалит, опухоли) возникает эндогенная центральная гипертермия. Для нее характерны изменения суточных колебаний температуры тела, прекращение потоотделения, отсутствие реакции при приеме антипиретических препаратов, нарушение терморегуляции, в частности выраженность снижения температуры тела в ответ на его охлаждение.
Кроме гипертермии, обусловленной нарушением функции терморегуляторного центра, повышенная теплопродукция может быть связана и с другими причинами. Она возможна, в частности, при тиреотоксикозе (температура тела может быть выше нормальной на 0,5-1,1 °С), при повышенной активации мозгового вещества надпочечников, менструациях, климаксе и других состояниях, сопровождающихся эндокринным дисбалансом. Гипертермию может обусловить и чрезвычайная физическая нагрузка. Например, при беге на марафонскую дистанцию температура тела иногда повышается до 39-41 °С. Причиной гипертермии может быть и снижение теплоотдачи. В связи с этим она возможна при врожденном отсутствии потовых желез, ихтиозе, распространенных ожогах кожи.
Вариантом психогенной лихорадки можно, по-видимому, признать синдром Хайнса-Бенника (описал M. Hines-Bannick), возникающий как следствие вегетативного дисбаланса, проявляющегося общей слабостью (астенией), перманентной гипертермией, выраженным гипергидрозом, «гусиной» кожей. Может быть спровоцирован психической травмой.
Клинические проявления [ править ]
Лихорадка неуточненная: Диагностика [ править ]
Дифференциальный диагноз [ править ]
Лихорадка неуточненная: Лечение [ править ]
Профилактика [ править ]
Прочее [ править ]
Температурные кризы (пароксизмальная неинфекционная гипертермия)
Внезапные повышения температуры до 39-41 °С, сопровождающиеся ознобоподобным состоянием, ощущением внутреннего напряжения, гиперемией лица, тахикардией. Повышенная температура сохраняется несколько часов, после чего обычно возникает ее литическое снижение, сопровождающееся общей слабостью, разбитостью, отмечаемыми в течение нескольких часов. Кризы могут возникать на фоне нормальной температуры тела или длительного субфебрилитета (перманентно-пароксизмальная гипертермия). При них нехарактерны изменения крови, в частности ее лейкоцитарной формулы. Температурные кризы являются одним из возможных проявлений вегетативной дистонии и дисфункции терморегуляторного центра, входящего в состав гипоталамических структур.
Для лечения больных с неинфекционной гипертермией целесообразно применение бета или альфа-адреноблокаторв (фентоламин 25 мг 2-3 раза в день, пирроксан 15 мг 3 раза в день), общеукрепляющее лечение. При устойчивой брадикардии, спастической дискинезии назначают препараты белладонны. Больному следует отказаться от курения и злоупотребления алкоголем.
Современные представления о периодической болезни и клинические рекомендации по диагностике и лечению
В статье представлены современные сведения о патогенезе, клинических проявлениях, диагностике и лечении периодической болезни. Обсуждаются клинические и лабораторные методы оценки активности заболевания и подходы к лечению больных, резистентных к колхицину, на основе подавления эффектов интерлейкина-1.
Периодическая болезнь (ПБ), более известная в англоязычной литературе под названием Средиземноморская лихорадка, является древнейшим заболеванием. Первые наблюдения ПБ были описаны еще на закате средневековья. Так, H. Reimann указывает, что в 1629 г. Aubrey сообщил о своем страдании, которое проявлялось ознобом, тошнотой, рвотой, болями в животе, длящимися до полусуток и возникающими сначала каждые 2 недели, позже ежемесячно, один раз в 3 месяца, один раз в полгода [1].
Как самостоятельная нозологическая единица ПБ была выделена только в середине ХХ столетия. В 1948 г. H. Reimann на основании 6 наблюдений объединил общим термином “периодическая болезнь” ряд синдромов, включающих периодическую лихорадку, доброкачественный пароксизмальный перитонит, циклическую нейтропению и перемежающуюся артралгию [2]. Основными критериями считали периодичность и доброкачественность течения. По этой причине понятие “периодическая болезнь” стало очень широким. Благодаря работам E. S):1–112. ohar и соавт. (1967) [3], а в нашей стране – О.М. Виноградовой (1964, 1973) [4], В.А. Аствацатрян и соавт. [5] клиническая картина ПБ была очерчена более отчетливо. После открытия гена MEFV, мутации которого приводят к развитию клинических проявлений ПБ, были сформулированы окончательные критерии ПБ.
Тем не менее, сохраняет актуальность выделение особого обобщающего термина для всех периодических синдромов, клинические проявления и принципы диагностики которых сходны. Учитывая их наследственный характер, широко применяется термин семейные периодические лихорадки, которые, помимо ПБ, включают в себя криопиринопатии (семейная холодовая крапивница, синдром Макла-Уэллса, NOMID-CINCA синдром), гипериммуноглобулинемию D (дефицит мевалонаткиназы), TRAPS):1–112. (синдром, обусловленный мутацией гена рецептора к фактору некроза опухоли [ФНО]-α) и некоторые другие. Все эти заболевания характеризуются беспричинно повторяющимися приступами лихорадки в сочетании с воспалением кожи, серозных оболочек и суставов [4]. В основе патогенеза ведущую роль играют генетически детерминированные нарушения врожденного иммунитета, а механизмы специфического иммунитета – гуморального, связанного с синтезом аутоантител, и Т-клеточного, не имеют значения [5].
Рис. 1. Алгоритм применения диагностического индекса риска семейных периодических лихорадок
Клиническое предположение о наличии этих синдромов может возникать преимущественно у молодых пациентов с приступами болей в животе, грудной клетке в сочетании с афтозным стоматитом, диареей при наличии подобных признаков у родственников (табл. 1) [8]. Для оценки риска семейных периодических лихорадок предложен специальный индекс [9], автоматизированный расчет которого, предлагается на сайте Eurofever Project (https://www.printo.it/eurofever/index. asp). Паци ен там с высоким риском следует проводить генетическое тестирование для исключения семейных периодических лихорадок. У выходцев из Средиземно морья и Кавказа с непродолжительными приступами (менее 3 дней) в первую очередь следует исключать ПБ, у остальных пациентов с длительностью приступов до недели и эпизодами рвоты следует думать о дефиците мавалонаткиназы с развитием гипериммуноглобулинемии D, приступы длительностью более недели являются основанием для исключения TRAPS):1–112. (рис. 1). У пациентов с низким риском предлагается наблюдение за течением болезни с последующим повторным обсуждением показаний к генетическому исследованию на семейные периодические лихорадки.
Эпидемиология периодической болезни
Одним из признаков наследственной природы ПБ является этноассоциированный характер болезни – ее широкое распространение у народов, проживающих в бассейне Средиземного моря – армян, евреев-сефардов и, реже, арабов, турков, была показана разными авторами на больших группах больных. По данным О.М. Ви но градовой лица других национальностей среди больных ПБ встречались лишь в 2% случаев [4]. Среди 86 носителей гена ПБ, наблюдавшихся J. S):1–112. amuels и соавт. [10], необычно высоким было число итальянцев и евреев-ашкенази. Однако и в этой группе 96% пациентов оказались представителями средиземноморской популяции. В группе из 150 больных ПБ, обследованных О.М. Виноградовой [4], 88,6% составили армяне. В последние годы эту болезнь на территории России широко диагностируют у азербайджанцев, представителей разных народов Северного Кавказа, имеются также отдельные наблюдения ПБ среди русских и украинцев, преимущественно жителей южных регионов России. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному пути. Это означает, что у родителей симптомы заболевания обычно отсутствуют, однако в больших семьях болезнь может проявиться у родных или двоюродных братьев/ сестер, дяди или дальнего родственника.
Ген, ответственный за ПБ, был клонирован в 1997 году и обозначен аббревиатурой MEFV (MEditerranean FEver) [11,12], в том же году были идентифицированы 8 основных мутаций гена. Ген MEFV располагается на коротком плече 16 хромосомы центромерно к гену гемоглобина- α, рядом с генами, ответственными за аутосомно-доминантный поликистоз почек и туберозный склероз 13. Показано, что среди евреев-сефардов, выходцев из Испании, частота носительства MEFV составляет от 1:16 до 1:8 (при распространенности ПБ в этой популяции от 1:250 до 1:1000) [15]. Частота носительства среди евреев-ашкенази Южной Европы почти на 2 порядка ниже – 1:135 (при распространенности ПБ 1:73000). Частота носительства среди американских армян составляет 1:7 [16].
Причина сохранения в современной средиземноморской популяции высокой частоты носительства MEFV остается неясной, однако сочетание ее с многочисленностью аллелей MEFV может свидетельствовать в пользу благоприятных условий для естественного отбора гетерозигот-носителей этих аллелей, по аналогии с распространенностью гена серповидноклеточной анемии в эндемичных очагах малярии.
Клиническая картина и диагноз
Продуктом MEFV является белок пирин, или маренострин (от латинского Mare Nostrum – Средиземное море) [11,12]. Одним из отличительных свойств пирина является наличие В30.2-домена. Кроме того, в молекуле пирина обнаружены 2 локуса потенциального связывания с ядром, а α-спиральный и В-box-домены могут обеспечивать взаимодействие с другими белками. Все выявленные в настоящее время мутации, ассоциирующиеся с ПБ, касаются изменений в В30.2-зоне пирина.
Экспрессия MEFV происходит почти исключительно в гранулоцитах и не наблюдается в лимфоцитах и моноцитах [11]. Не обнаруживают экспрессию гена и в других тканях. Согласно основной в настоящее время рабочей гипотезе пирин является базовым регулятором воспалительного ответа нейтрофилов. Соответ ственно, структурные изменения в молекуле пирина могут изменить функцию контроля и способствовать постоянному провоспалительному потенциалу нейтрофилов.
Немутантный пирин ингибирует адапторный белок AS):1–112. C, который кроме участия в апоптозе формирует ядро инфламмасомного комплекса путем гомотипического взаимодействия с белком NLRP и каспазой, что ведет к активации интерлейкина (ИЛ)-1 β. Инфламма сома – макромолекулярная платформа в цитоплазме, устойчивая к внутриклеточным механизмам деградации белков и, в силу этого, способная обеспечить реализацию провоспалительной активности клетки. Суще ствует несколько разновидностей инфламмасом. При ПБ и других семейных периодических лихорадках основное значение придают инфламмасоме на основе белка NLRP3 – криопирина. В качестве основной причины развития ПБ рассматривают утрату ингибиторного эффекта мутантного пирина на AS):1–112. C и, как следствие, активацию каспазы-1 [17], либо формирование пирином собственной инфламмасомы [18]. Однако роль мутаций домена B30.2 в развитии ПБ остается спорной; возможно, пирин может проявлять как про-,так и противовоспалительные свойства в зависимости от конкретных условий. Значение мутантного пирина в усилении секреции ИЛ-1 β при ПБ подтверждается купированием приступа ПБ при парентеральном введении ингибиторов ИЛ-1 [19].
Таким образом, в настоящее время несомненным диагностическим критерием ПБ является выявление гомозиготного носительства мутаций пирина. Однако у 20% больных клинические признаки ПБ развиваются при наличии только одной мутации. У таких пациентов сохраняют диагностическое значение клинические критерии болезни, в частности эффективность колхицина. Окончательный диагноз в этом случае может быть установлен только через 6-12 месяцев наблюдения за эффектом колхицина.
Важное значение имеет осмотр пациента во время периодических приступов заболевания, которые проявляются лихорадкой в сочетании с абдоминалгиями, торакалгиями, артралгиями и другими, более редкими, проявлениями. Указанные проявления могут возникать в различных сочетаниях или с разной периодичностью, обычно выделяют абдоминальный, торакальный, лихорадочный, реже суставной варианты ПБ.
Болезнь возникает преимущественно в детском или юношеском возрасте, чаще у мужчин, и характеризуется хроническим течением с обострениями и ремиссиями, возникающими от разнообразных причин и через различные сроки. Между приступами болезненные проявления отсутствуют, а во время приступа болезни многие пациенты сохраняют работоспособность. Приступы продолжаются от 12 ч до 3 суток, а затем самостоятельно разрешаются. Продолжительность межприступного периода у одного и того же пациента составляет от нескольких дней до нескольких месяцев, иногда приступы следуют один за другим с промежутками в 1-3 дня, но возможны и длительные ремиссии до нескольких лет. Характерный признак болезни, имеющий диагностическое значение, – стереотипность приступов. Пациенту, как правило, без труда удается отличить боль и лихорадку, вызванные приступом болезни, от подобных симптомов другого генеза.
Лихорадка, которая у нелеченных больных, как правило, достигает высоких значений и сопровождается потрясающими ознобами, является практически постоянным симптомом приступа. Выделение особой лихорадочной формы болезни обосновывается тем, что другие симптомы, включая абдоминалгии, встречаются реже. Однако В.М. Арутюнян и соавт. полагают, что острый асептический серозит, хотя бы и кратковременный, является облигатным проявлением болезни, в связи с чем нецелесообразно расширять классификацию болезни за счет лихорадочной и суставной форм, а достаточно ограничиться тремя формами – абдоминальной, торакальной и смешанной [20].
Абдоминальный вариант наблюдается у 91% больных [11,12]. В основе абдоминального варианта ПБ лежит рецидивирующее доброкачественное воспаление серозной оболочки брюшной полости с преобладанием экссудативной реакции над пролиферативной, что подтверждается малым количеством спаек, несмотря на частоту приступов. В воспалительный процесс вовлекаются брыжейка, серозная оболочка кишки, печени, селезенки, диафрагмы. Абдоминалгии обычно сопровождаются симптомами раздражения брюшины и вялой перистальтикой, что наряду с лихорадкой и лейкоцитозом периферической крови создает существенные дифференциально-диагностические сложности и ведет к необоснованной лапаротомии.
Торакальный вариант, в основе которого лежит асептический плеврит, наблюдается у 57% пациентов [11, 12]. При рентгеноскопии грудной клетки во время приступа отмечают ограничение подвижности купола диафрагмы, небольшой выпот в синусе над диафрагмой, реже дисковидные ателектазы, все эти явления затем полностью исчезают, но у трети больных возникают спайки.
Артрит и артралгии развиваются у 45% больных [11,12], очень редко как единственное проявление болезни. Суставные проявления имеют характер летучих артралгий, моноартрита, реже полиартрита, чаще вовлекаются коленные и голеностопные суставы. По окончании приступа эти явления полностью исчезают, не оставляя пролиферативных изменений. Ревматоид ный фактор, антистрептококковые антитела не определяются.
Редко (13%) встречается рожеподобная эритема в виде болезненных плотноватых пятен диаметром 10-15 см обычно в области голеностопных суставов [11,12].
Самым тяжелым осложнением является АА-амилоидоз, строящийся из циркулирующего белка-предшественника S):1–112. AA, близкого С-реактивному белку. Частота амилоидоза значительно отличается по данным разных авторов. О.М. Виноградова на примере популяции бывшего СССР указывает частоту амилоидоза 41,3%. Аме риканские авторы, обследовавшие популяцию армян, проживающих в США, сообщают о низкой частоте амилоидоза – 2% [8,21]. В любом случае, прогноз болезни определяется наличием и тяжестью амилоидоза. Клинические проявления амилоидоза характерны для АА-типа, при котором основным органом-мишенью являются почки. В течении амилоидной нефропатии обычно удается выделить три стадии – протеинурическую, нефротическую и стадию почечной недостаточности. Особенностью амилоидоза является сохранение высокой протеинурии на стадии хронической почечной недостаточности [22]. Нелеченный ААамилоидоз в рамках ПБ обычно прогрессирует быстрее, чем при других воспалительных заболеваниях: 5- и 10летняя выживаемость составляет соответственно 48% и 24%, соответственно, а при вторичном АА-амилоидозе другой этиологии – 77% и 44% [23].
Широко распространено мнение о наследственном характере амилоидоза при ПБ. Так, у больных ПБ с отягощенным по амилоидозу семейным анамнезом риск амилоидоза увеличивается в 6 раз [24]. Описан так называемый фенотип II ПБ (некоторые исследователи ставят под сомнение наличие фенотипа II, учитывая его исключительную редкость [25]), при котором клинически выраженных приступов не бывает, однако развивается АА-амилоидоз. При этом у родственников нередко регистрируется клиника несомненной ПБ.
Благодаря обнаружению в последние годы гена ПБ и его продукта – белка пирина показаны различные механизмы наследования ПБ и АА-амилоидоза. Пирин непосредственно не участвует в метаболизме S):1–112. AA, а гены обоих белков располагаются в разных хромосомах (гены S):1–112. AA обнаружены в 11 хромосоме). Таким образом, ПБ в настоящее время, подобно другим хроническим воспалительным процессам, рассматривают в качестве пускового фактора вторичного АА-амилоидоза.
У больных ПБ описаны единичные наблюдения асептического менингита, перикардита, миалгий, узелкового полиартериита, гломерулонефрита, пурпуры Шенлейн-Геноха, клиническое значение которых не вполне ясно [4]. Спленомегалия, как правило, сопутствует амилоидозу [4].
Оценка активности аутовоспалительных заболеваний
Первая попытка создания критериев активности аутовоспалительных заболеваний была предпринята группой ученых из Клиники Шиба (Израиль) в отношении ПБ [26]. В разработанной ими шкале учитываются возраст на момент начала заболевания, частота приступов, наличие артритов, рожеподобной эритемы и доза колхицина, необходимая для достижения ремиссии болезни. В 2005 г. ученые из той же клиники провели дополнительное исследование, в котором показали недостаточность этой шкалы для корректной оценки активности болезни [27]. С использованием статистических методов были разработаны новые критерии тяжести ПБ (модифицированные критерии Тель Хашомер), которые отличаются для больных, принимающих и не принимающих колхицин [27].
Эксперты рабочих групп EUROFEVER и EUROTRAPS):1–112. попытались разработать единые критерии активности семейных периодических лихорадок с использованием дельфийского метода и метода номинальных групп [28]. Для каждого заболевания были выделены симптомы, которые, по мнению экспертов и опрошенных больных, свидетельствуют о его высокой активности. В опроснике для больных содержатся ежедневные сведения о наличии и выраженности симптомов в баллах. По завершении месяца сумма баллов делится на количество дней в месяце (30 или 31): максимальной активности соответствует 13 баллов для криопиринопатий и 16 баллов для ПБ, HIDS):1–112. и TRAPS):1–112.
Традиционными методами подтверждения воспалительной природы заболевания и оценки его активности являются подсчет лейкоцитов крови и измерение показателей острофазового воспаления – СОЭ, уровня С-реактивного белка (СРБ), фибриногена и других.
Нередко при аутовоспалительных заболеваниях развивается анемия, как правило, нормохромная нормоцитарная, которая является следствием хронического воспаления (анемия хронических заболеваний). Веду щую роль в ее патогенезе играют провоспалительные цитокины – ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6 и интерферон-g [30,31]. Так, ФНО-α снижает эритропоэз за счет непосредственного блокирующего действия на рост эритроидных клеток-предшественниц и активации их апоптоза в костном мозге [32–34]. ИЛ-6 также подавляет костномозговую пролиферацию эритроидных клеток-предшественниц, снижает синтез эритропоэтина, через стимуляцию печеночной продукции гепсидина блокирует макрофагальное депо железа и его абсорбцию энтероцитами [35].
В последнее время исследователи стали уделять внимание новому показателю активности воспаления – отношению нейтрофилы/лимфоциты – ОНЛ (в норме оно равно 0,78-3,53 с медианой 1,65) [36]. Это надежный маркер, который может быть легко определен по результату клинического анализа крови. В настоящее время показана способность этого показателя отражать активность воспаления при ПБ. А. Ahsen и соавт. определяли ОНЛ и концентрацию СРБ у 62 больных ПБ в стадии ремиссии и 41 здорового человека [37]. Как ОНЛ, так и концентрация СРБ у больных с ремиссией ПБ были выше, чем у здоровых людей. Отмечена умеренная корреляция между этими параметрами (r=0,449, p
Лечение периодической болезни
Несмотря на наследственный характер ПБ в настоящее время существуют эффективные методы ее лечения. С 1970 г. в практику вошел колхицин, который позволил не только предупреждать приступы болезни, но также проводить лечение и профилактику амилоидоза, что существенно улучшило прогноз больных. Механизм противовоспалительного действия колхицина может быть связан с торможением дегрануляции полиморфноядерных лейкоцитов, способностью уменьшать продукцию ИЛ-1, снижать проницаемость сосудистой стенки. Известный цитостатический эффект колхицина в применяемых дозах, по-видимому, незначителен. Ежедневный прием 1-2 мг колхицина позволяет прово дить надежную профилактику приступов ПБ и амилоидоза. Терапевтическая доза при уже развившемся амилоидозе составляет 2 мг/сут. По данным клиники им. Е.М. Тареева колхицин эффективен даже у большинства больных с нефротическим синдромом, однако эффект наступает не сразу, спустя 2-4 года постоянного приема колхицина. Эффективность препарата при амилоидозе почек резко снижается на стадии почечной недостаточности, свидетельствующей о тяжести склеротических изменений.
Указанные дозы обычно хорошо переносятся, в том числе при многолетнем приеме. Нередко развивающаяся в начале лечения диарея носит преходящий характер и, как правило, не требует полной отмены препарата.
Приблизительно у 15-20% больных колхицин оказывается изначально неэффективным. Представление о ПБ как о внешней инфламмасомопатии позволило рекомендовать назначение ингибиторов ИЛ-1 пациентам, резистентным к лечению колхицином. В Рос сийской Федерации зарегистрирован канакинумаб (Иларис®) – человеческие моноклональные IgG1 антитела к ИЛ-1, которые связываются с цитокином и блокируют его взаимодействие с рецепторами. Канакинумаб обладает длительным периодом полувыведения (21-28 дней), что позволяет вводить его подкожно каждые 8 недель. Рекомендуемая стартовая доза у взрослых составляет 150 мг один раз в 4 недели, при необходимости ее можно увеличить до 300 мг.
Эффективность и безопасность канакинумаба изучались у больных с различными аутовоспалитель ными заболеваниями. В двойном слепом, плацебоконтролируемом, рандомизированном исследовании, состоявшем из 3 час тей, 35 пациентов с криопиринассоциированным периодическим синдромом (КАПС; синдром Макла-Уэллса у 33 и синдром NOMID/CINCA у 2) получали канакинумаб в течение 48 недель [52]. Во время части 1 всем пациентам вводили канакинумаб в дозе 150 мг подкожно. Если в течение 15 дней после введения препарата наблюдался полный ответ (отсутствие активности или минимальная активность по оценке исследователя и концентрации СРБ и S):1–112. AA ТАБЛИЦА 1. Эффективность канакинумаба в исследовании CLUSTER
Заключени
Представленная нами проблема ПБ демонстрирует достижения молекулярно-биологических исследований в современной практической медицине, показывает возможности диагностики и лечения на основе знаний о молекулярных механизмах ПБ. Последнее особенно важно с практических позиций, поскольку возможность выделения аутовоспалительных реакций с центральной ролью нейтрофила среди патофизиологических механизмов позволяет определить критерии индивидуального подхода к лечению с выбором патогенетически обоснованного средства подавления активности ПБ. Главным препятствием в диагностике и лечении больных ПБ остается низкая информированность врачей об этом заболевании, хотя в этнических группах высокого риска заболевание встречается с частотой 1-3 на 1000.